α2-肾上腺素受体激动剂

心血管系统的中枢刺激由交感神经系统通过肾上腺素能α2受体和咪唑啉受体介导。肾上腺素能α2受体位于脑内多个部位，但数量最多的位于孤束核。咪唑啉受体主要位于延髓前腹外侧部，以及肾上腺髓质的嗜铬细胞。

甲基多巴和胍法辛主要刺激α2-肾上腺素受体。莫索尼定和利美尼定主要刺激咪唑啉受体。在这一类抗高血压药物中，只有可乐定有经皮给药的形式，并且在麻醉学实践中用于术前和术后。高选择性α2-肾上腺素受体兴奋剂包括外来的α2-肾上腺素受体激动剂——右美托咪啶，它具有抗高血压作用，但主要用作麻醉期间的镇静剂（长期以来，它仅用于兽医学，但不久前才应用于人类临床实践）。

α2-肾上腺素受体激动剂：在治疗中的地位

可乐定可成功用于缓解手术期间和手术后的高血压反应，防止身体对应激因素（患者插管、苏醒和拔管）产生的高动力反应。

术前用药：可乐定口服或肌肉注射。静脉注射可乐定后，最初血压会短暂升高，随后出现更长时间的低血压。建议静脉滴定给药，并进行α2-肾上腺素受体激动剂的剂量调整。

可乐定可在围手术期用作全身麻醉的镇痛和镇静成分。在这种情况下，气管插管引起的血流动力学反应会降低。作为全身麻醉的组成部分，可乐定有助于稳定血流动力学，减少吸入麻醉药（减少25-50%）、催眠药（减少约30%）和阿片类药物（减少40-45%）的需求。术后使用α2-激动剂也能减少对阿片类药物的需求，防止产生耐受性。

由于副作用较多、控制性差以及在麻醉诱导和维持期间可能出现严重低血压，可乐定尚未得到广泛应用。然而，在许多临床情况下，它常用于术前用药，以及增强某些麻醉药物的作用以减少麻醉维持阶段的剂量，并用于缓解难以治疗的术中高血压。它还用于术后缓解术后高血压。

可乐定可用于缓解术后寒冷。

呼吸抑制伴有瞳孔缩小，类似于阿片类药物的作用。急性中毒的治疗包括呼吸支持、给予阿托品或拟交感神经药物控制心动过缓以及容量支持。必要时可服用多巴胺或多巴酚丁胺。对于α2-激动剂，有一种特异性的拮抗剂——阿替美唑，其给药可迅速逆转其镇静和交感神经阻断作用。

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作用机制和药理作用

该类药物（尤其是可乐定）刺激中枢a2肾上腺素能受体，导致血管运动中枢被抑制，中枢神经系统交感神经冲动减少，外周肾上腺素能系统活动被抑制。其结果是TPR降低，SV降低（程度较轻），从而导致血压下降。α2肾上腺素能受体激动剂可减慢心率，减弱压力感受器反射的强度，以补偿血压下降，这是导致心动过缓的另一个机制。可乐定会降低血浆中肾素的形成和含量，这也有助于长期使用产生降压作用。尽管血压下降，但肾血流量水平并未改变。长期使用可乐定会导致体内钠和水的滞留以及TCP的增加，这是其有效性下降的原因之一。

大剂量α2-肾上腺素受体激动剂可激活肾上腺素能神经元末梢的外周突触前α2-肾上腺素受体，通过该受体，去甲肾上腺素的释放受到负反馈调节，从而由于血管收缩导致血压短期升高。在治疗剂量下，可乐定的升压作用尚未检测到，但过量服用可能会出现严重的高血压。

与GHB和酚妥拉明不同，可乐定可降低血压，且不会引起明显的体位反应。可乐定还能通过减少房水分泌和改善房水外流来降低眼压。

α2-肾上腺素能激动剂的药理作用不仅限于抗高血压。可乐定和右美托咪啶也因其独特的镇静、抗焦虑和镇痛特性而被广泛使用。其镇静作用与大脑主要肾上腺素能核——延髓菱形窝蓝斑的抑制有关。由于腺苷酸环化酶和蛋白激酶机制的抑制，神经冲动和神经递质的释放减少。

可乐定具有显著的镇静作用，并能抑制机体对应激的血流动力学反应（例如，插管时的血流动力学亢进反应、手术创伤期、患者苏醒和拔管）。可乐定在发挥镇静作用并增强麻醉药作用的同时，不会显著影响脑电图（这在头臂动脉手术中非常重要）。

虽然可乐定的镇痛作用不足以达到围手术期镇痛的效果，但该药物能够增强全身麻醉药和麻醉药的作用，尤其是在鞘内注射时。这种积极作用可以显著减少全身麻醉期间麻醉药和麻醉药的用量。可乐定的一个重要特点是它能够减轻阿片类药物和酒精戒断引起的躯体植物神经症状，这可能也与中枢肾上腺素能活性的降低有关。

可乐定可增加区域麻醉的持续时间，并且还对脊髓背角的突触后 α2 受体有直接影响。

药代动力学

可乐定在胃肠道吸收良好。口服可乐定的生物利用度平均为75-95%。其血浆浓度在3-5小时后达到峰值。该药物与血浆蛋白结合率为20%。作为亲脂性物质，可乐定易于穿透血脑屏障，分布容积较大。可乐定的半衰期（T1/2）为8-12小时，肾功能衰竭时可能会延长，因为约一半的药物以原形经肾脏排出体外。

禁忌症和警告

低血压、心源性休克、心内传导阻滞、病态窦房结综合征患者禁用可乐定。非肠道给药时，必须密切监测血压，以便及时诊断严重低血压并及时纠正并发症。

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耐受性和副作用

可乐定通常耐受性良好。与任何抗高血压药物一样，使用可乐定时可能会出现过度低血压。部分患者会出现严重的心动过缓，可通过M-抗胆碱能药物缓解。使用可乐定进行术前用药时，患者可能会出现口干。

α2-肾上腺素能受体激动剂具有明显的镇静作用，嗜睡被认为是动脉高血压治疗中的副作用，因此在术前用药时开具该药的目的是为了避免这种情况。可乐定的缺点是其可控性差，在诱导和麻醉期间使用后都有可能出现严重的低血压，以及出现戒断综合征，临床表现为停药后8-12小时出现严重的高血压。在系统接受可乐定治疗的患者的术前准备中，考虑到这一点很重要。单次使用可乐定后很少出现戒断综合征。

可乐定过量服用可能危及生命。急性中毒症状包括：短暂性高血压，随后出现低血压、心动过缓、QRS波群增宽、意识障碍和呼吸抑制。

相互作用

可乐定不应与三环类抗抑郁药合用，因为三环类抗抑郁药具有阻断α-肾上腺素的作用，可能会削弱可乐定的降压作用。在硝苯地平的作用下（拮抗其对细胞内钙离子流的影响），也可观察到可乐定降压作用的减弱。

神经安定剂可能会增强 α2-激动剂的镇静和降压作用。