先天性肾上腺皮质功能障碍的原因和发病机制

先天性肾上腺生殖系统综合征是遗传决定的，表现为确保糖皮质激素合成的酶系统缺陷；它导致腺垂体促肾上腺皮质激素分泌增加，从而刺激肾上腺皮质，而肾上腺皮质在这种疾病中主要分泌雄激素。

先天性肾上腺生殖系统综合征是指隐性基因作用导致一种酶受到影响。由于该疾病的遗传性，皮质类固醇生物合成过程的紊乱始于胎儿时期，其临床表现取决于酶系统的遗传缺陷。

由于20,22-去甲基酶缺陷，胆固醇合成活性类固醇激素的过程会受到干扰（无法生成醛固酮、皮质醇和雄激素）。这会导致盐耗综合征、糖皮质激素缺乏以及男性胎儿性男性化发育不足。女性患者的内外生殖器正常，而男孩出生时外生殖器女性化，并伴有假两性畸形。患者会出现所谓的先天性肾上腺皮质脂质增生症。患者通常在儿童早期死亡。

这种疾病形式与普拉德-加特纳综合征或“肾上腺皮质女性化增生”相同，后者由 E. Hartemann 和 IB Gotton 描述为肾上腺皮质先天性增生的一种特殊形式，在男性的临床表现中，男性化不完全的症状占主导地位。

3β-醇脱氢酶缺乏会导致皮质醇和醛固酮在早期合成阶段发生紊乱。患者会出现盐耗综合征的临床表现。由于脱氢表雄酮（DHEA）合成不足，女孩体内男性化程度较低。由于活性雄激素合成障碍，男孩外生殖器男性化不完全（外阴两性畸形的特征）。新生儿常伴有尿道下裂和隐睾，这表明不仅肾上腺的酶存在紊乱，睾丸也存在酶紊乱。尿液中17-KS水平升高主要由于脱氢表雄酮（DHEA）的缺失。该病病情严重，很多患者在幼儿期死亡。

17α-羟化酶缺乏会导致性激素（雄激素和雌激素）和皮质醇合成障碍，从而引起性发育不良、高血压和低钾性碱中毒。在这种病理状态下，皮质酮和11-脱氧皮质酮会分泌大量皮质酮，从而引起高血压和低钾性碱中毒。

21-羟化酶中度缺乏的临床表现为男性化综合征，即所谓的男性化（或单纯性）疾病。由于增生的肾上腺皮质能够合成足量的醛固酮和皮质醇，因此可以防止失盐，从而避免发生肾上腺危象。肾上腺皮质网状增生区雄激素分泌增加，导致女性男性化和男性生殖器大体发育，无论是否存在失盐型疾病。女性患者的男性化可能非常明显。

当21-羟化酶完全阻断，同时患者身体男性化时，就会出现盐耗综合征：钠和氯化物随尿液急剧流失。血清钾水平通常会升高。盐耗综合征最常在儿童出生后的头几个月内出现，并在该疾病的临床表现中占据主导地位。在严重病例中，会出现急性肾上腺功能不全。呕吐和腹泻会导致干燥症。如果不进行治疗，这类儿童通常会在幼儿期死亡。

11β-羟化酶缺陷会导致11-脱氧皮质酮（具有高盐皮质激素活性）的生成增加，从而引起钠和氯离子的潴留。因此，除了男性化之外，还会出现高血压。在这种疾病中，尿液中11-脱氧皮质醇（赖希斯坦“S”化合物）的排泄量显著增加。盐潴留与17α-羟化酶缺陷相同，是由DOC合成引起的。

18-氧化酶（该酶仅对醛固酮的合成至关重要）出现缺陷，就会引发盐耗综合征。由于皮质醇合成未受损，因此不会刺激孕酮生成增加，进而导致DOC（多西环素-皮质醇）合成增加。同时，肾上腺皮质网状带未增生，因此肾上腺雄激素生成亦未增加。因此，18-氧化酶的缺失只会导致醛固酮缺乏。临床上，这表现为严重的盐耗综合征，患者在儿童早期死亡。

已描述了几种非常罕见的其他形式：一种伴有低血糖发作的形式和一种伴有周期性胆烷醇发热的形式。

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病理解剖学

大多数先天性肾上腺生殖系统综合征患者均有肾上腺皮质肥大，其程度取决于患者的性别、先天性酶缺乏的严重程度以及出现症状的年龄。

患有典型先天性肾上腺生殖系统综合征的儿童从出生到青春期，其肾上腺质量平均比正常人大 5-10 倍，达到 60 克以上。这些肾上腺外观类似于大脑皮质；切开后，其物质呈棕色。在显微镜下，皮质的整个厚度（直至肾小球区）由致密细胞构成，这些细胞具有嗜酸性胞浆和少量脂质滴。一些细胞含有脂褐素。有时，致密细胞被一层富含脂质的海绵细胞薄层与肾小球区隔开。它们构成束状区的外部。其表达程度取决于循环促肾上腺皮质激素的水平：其浓度越高，束状区外部的表达越少。先天性肾上腺生殖综合征的男性型（伴有轻度酶缺乏）保留了皮质的球状带，严重缺陷的先天性肾上腺生殖综合征则出现增生，尤其在盐耗型先天性肾上腺生殖综合征中（与束状带一起）增生得更为明显。因此，在由21-羟化酶缺乏症引起的先天性肾上腺皮质功能障碍中，肾上腺皮质的网状带和球状带增生，而束状带大多发育不全。在某些情况下，肾上腺会形成腺瘤和淋巴结。

类似的变化在因11β-羟化酶缺乏引起的高血压型先天性肾上腺生殖系统综合征患者中也观察到。3β-氧类固醇脱氢酶系统缺陷较为罕见，但通常致命。它会影响肾上腺和生殖腺。肾上腺也可能出现单独的As-异构酶缺乏症。这些患者的肾上腺还以肾上腺成分明显增生和海绵细胞丢失为特征。

20,22-去甲基酶缺陷会导致肾上腺发生改变，表现为所有区域细胞增生和脂质（主要为胆固醇及其酯）过度填充。这就是所谓的先天性肾上腺皮质“脂质”增生，又称普拉德综合征。睾丸也参与了这一病理过程。即使在宫内发育期，睾酮合成也会受到干扰，从而导致外生殖器的男性化。

目前有观点认为，肾上腺皮质男性化和女性化肿瘤是先天性肾上腺生殖器综合征的表现。

在该疾病的高血压形式中，内脏器官会出现高血压的特征性变化：心脏左心室肥大，视网膜、肾脏和脑的小动脉发生变化。已知有一例先天性肾上腺生殖系统综合征患者因21-羟化酶缺乏症而患上促肾上腺皮质激素分泌垂体瘤。在先天性肾上腺皮质功能障碍的失盐形式中，肾脏会出现特殊变化：肾小球旁结构因构成它的细胞增生和肥大而肥大，其中肾素颗粒的数量增加。与此同时，由于细胞数量增加和细胞质中颗粒物质的积聚，系膜细胞扩张。此外，作为前列腺素合成场所的间质细胞的颗粒增加。患有先天性肾上腺生殖器综合征的盐丢失型男孩的睾丸中会形成肿瘤，肿瘤重量从几克到几百克（成年男性）。

在本病中，卵巢也参与了病理过程。无论患者是否有自发性月经，卵巢通常都会经历相同类型的结构变化。其特征是蛋白膜增厚硬化，皮质变薄。卵巢的变化是继发性的，与体内雄激素过量以及垂体促性腺功能受损有关。