原发性高醛固酮症的病因和发病机制

原发性醛固酮增多症的病因和临床形态学症状有以下区别（EG Biglieri、JD Baxter、修改）。

1. 肾上腺皮质产生醛固酮的腺瘤 - 醛固酮瘤（康氏综合征）。
2. 双侧肾上腺皮质增生或腺瘤病。
   • 特发性醛固酮增多症（未抑制的醛固酮过量产生）。
   • 未特指的醛固酮增多症（选择性抑制醛固酮的产生）。
   • 糖皮质激素抑制的醛固酮增多症。
3. 产生醛固酮、抑制糖皮质激素的腺瘤。
4. 肾上腺皮质癌。
5. 肾上腺外醛固酮增多症（卵巢、肠道、甲状腺）。

所有类型的原发性醛固酮增多症均存在血浆肾素活性 (PRA) 低下的特征，其独立性（即受各种调节作用刺激的能力）的程度和性质各不相同。醛固酮分泌对刺激或抑制的反应也各有不同。醛固酮高分泌的“自主性”在醛固酮瘤（Conn 综合征）中最为明显。双侧肾上腺皮质增生性原发性醛固酮增多症是一个复杂且异质性的群体；其各个变体的发病机制在许多方面尚未阐明。

特发性醛固酮增多症 (IH) 的特点是醛固酮分泌相对独立。因此，显著增加血管内容量（给予 2 升等渗钠溶液 2 小时）不会降低醛固酮水平，低钠饮食（10 毫摩尔/24 小时）和使用活性利尿剂也不会刺激 ARP。此外，体位改变和直立负荷（4 小时步行），以及促肾上腺皮质激素 (ACTH)、钾，尤其是血管紧张素 II 对肾上腺的直接作用，都会增加醛固酮的分泌，在某些情况下，还会导致 ARP 的分泌。大多数特发性醛固酮增多症患者对多西他赛（DOXA）治疗无反应，醛固酮分泌减少（未抑制性醛固酮增多症），但一小部分患者对血管内容量间接增加仍保持正常反应，而该药物可降低醛固酮水平（“不确定型”醛固酮增多症）。双侧增生，尤其是肾上腺皮质腺瘤病的相对自主性，可能是先前长期刺激的结果。因此，“继发性-原发性”醛固酮增多症这一概念是有效的。关于刺激来源存在多种假设。来自肾上腺本身，尤其是髓质的影响，并不排除。据报道，从特发性醛固酮增多症患者血液中分离出促醛固酮因子，该因子据称是在垂体中叶合成的，垂体中叶产生大量的肽衍生物和阿片黑素皮质素原 - POMC。它们的促醛固酮作用已通过实验得到证实。POMC 也是在前叶合成的促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的前体。但是，如果促皮质素释放因子对两个叶中 POMC 水平的刺激相同，那么在施用糖皮质激素时，中叶激素产生的负反馈机制的敏感性会显著降低。尽管这些数据最初将 ACTH 和假定的垂体中叶促醛固酮因子联系在一起，但它们表明它们的调节途径不同。众所周知，多巴胺及其激动剂能够抑制醛固酮的合成，它们对垂体中叶激素产生的抑制作用远强于前叶。除了实验数据表明垂体中叶参与特发性醛固酮增多症的发病机制外，临床证据也同样如此。

1966 年，Suterland 等人首次证实了糖皮质激素依赖性原发性醛固酮增多症的存在。这种罕见的双侧肾上腺皮质增生症具有原发性醛固酮增多症的所有主要临床和生化特征，包括低 ARP，主要发生在男性中，通常是遗传性的，有时可追溯到三代，并以常染色体显性遗传。促肾上腺皮质激素 (ACTH) 和醛固酮分泌之间缺乏绝对的关系，这导致该类型的发病机制中许多问题不明，因为它表明促肾上腺皮质激素 (ACTH) 确实控制醛固酮的分泌。在糖皮质激素依赖性醛固酮增多症患者中，使用后者会导致醛固酮水平升高，而使用糖皮质激素会导致醛固酮水平降低。肾上腺皮质中产生醛固酮的糖皮质激素非依赖性腺瘤也是已知的。

醛固酮在原发性醛固酮增多症中的作用表现为它对钠离子和钾离子转运的特殊影响。醛固酮通过与位于多种分泌器官和组织（肾小管、汗腺、唾液腺、肠黏膜）的受体结合，控制并执行阳离子交换机制。在这种情况下，钾的分泌和排泄水平取决于钠的重吸收量，并受其限制。醛固酮的过量生成会增加钠的重吸收，从而导致钾的流失，其病理生理效应与钠重吸收的效应重叠，形成一系列代谢紊乱，是原发性醛固酮增多症临床表现的基础。

钾的普遍丢失和细胞内储量的消耗导致普遍的低钾血症，而氯的排泄和细胞内钾被钠和氢取代则导致细胞内酸中毒和低钾性、低氯性细胞外碱中毒的发生。

钾缺乏会导致器官和组织的功能和结构紊乱，包括远端肾小管、平滑肌和横纹肌以及中枢和周围神经系统。低钾血症对神经肌肉兴奋性的病理影响会因低镁血症加剧（由于镁的重吸收受到抑制）。低钾血症通过抑制胰岛素分泌，降低碳水化合物耐受性，并通过影响肾小管上皮，使其对抗利尿激素（ADH）的作用产生耐受性。在这种情况下，多种肾脏功能受损，主要是其浓缩能力下降。钠潴留会导致血容量过多，抑制肾素和血管紧张素Ⅱ的生成，增加血管壁对各种内源性升压因子的敏感性，最终导致动脉高血压的发生。在由肾上腺皮质腺瘤和增生引起的原发性醛固酮增多症中，即使醛固酮分泌过多的形态学基础不仅包括肾小球区，还包括束状区，糖皮质激素水平通常也不会超过正常值。癌变则有所不同，其特征是混合性强效皮质激素增多，临床综合征的多样性取决于某些激素（糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素）的含量。此外，真正的原发性醛固酮增多症也可由高分化肾上腺皮质癌引起，但糖皮质激素分泌正常。

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病理解剖学

从形态学上讲，低肾素水平的醛固酮增多症至少有6种形态学变体：

1. 肾上腺皮质腺瘤与周围皮质萎缩相结合；
2. 伴有肾上腺皮质腺瘤和肾小球和/或束状和网状区元素增生;
3. 由于原发性肾上腺皮质癌；
4. 伴有皮质多发性腺瘤病；
5. 伴有肾小球区孤立性弥漫性或局灶性增生；
6. 皮质所有区域均有结节性弥漫性结节性或弥漫性增生。

腺瘤的结构多种多样，周围肾上腺组织的改变也多种多样。非肿瘤性低肾素性醛固酮增多症患者的肾上腺改变表现为皮质一个、两个或所有区域弥漫性或弥漫性结节性增生，和/或明显的腺瘤病现象。其中，局灶性增生伴有细胞及其细胞核的肥大、核浆比增加、细胞质嗜酸性增加以及脂质含量降低。这些细胞的组织化学特征是类固醇生成酶活性高，以及胞质脂质含量降低（主要由于胆固醇酯）。结节形成最常发生在束状区，主要由其外部部分形成假腺泡或肺泡结构。但结节形成中的细胞与周围皮质细胞具有相同的功能活性。增生性改变导致肾上腺体积增大2-3倍，并导致两侧肾上腺烯醇酮分泌过多。超过30%的原发性醛固酮增多症和低ARP患者会出现这种情况。这种病理学的病因可能是在许多原发性醛固酮增多症患者中分离出的垂体来源的醛固酮刺激因子，尽管目前尚无确凿证据。