肾上腺素兴奋剂和拟肾上腺素药

所有肾上腺素兴奋剂的结构与天然肾上腺素相似。其中一些可能具有明显的正性肌力作用（强心剂），另一些则具有血管收缩作用或以血管收缩为主的作用（苯肾上腺素、去甲肾上腺素、甲氧明和麻黄碱），因此统称为血管加压药。

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肾上腺素能兴奋剂和肾上腺素能受体激动剂：在治疗中的作用

在麻醉学和重症监护实践中，强心剂和血管加压剂的主要给药方式是静脉注射。此外，肾上腺素能药物可以推注给药，也可以输注使用。在临床麻醉学中，主要具有正性肌力和变时性作用的肾上腺素能药物主要用于治疗以下综合征：

• 左心室或右心室（LV 或 RV）衰竭（肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素）引起的低 CO 综合征；
• 低血压综合征（苯肾上腺素、去甲肾上腺素、甲氧明）；
• 心动过缓，伴有传导障碍（异丙肾上腺素，肾上腺素，多巴酚丁胺）;
• 支气管痉挛综合征（肾上腺素、麻黄碱、异丙肾上腺素）；
• 伴有血流动力学紊乱（肾上腺素）的过敏样反应;
• 伴有利尿减少的疾病（多巴胺、多培沙明、非诺多泮）。

应使用血管加压药的临床情况包括：

• 因血管扩张剂过量或内毒血症（内毒性休克）引起的 TPS 降低；
• 使用磷酸二酯酶抑制剂来维持所需的灌注压；
• 治疗与动脉低血压相关的右心室衰竭；
• 过敏性休克；
• 心内右向左分流；
• 在低血容量的背景下紧急纠正血流动力学；
• 在对强心剂和容量疗法无效的心肌功能障碍患者的治疗中维持所需的灌注压。

有许多协议可以规范特定临床情况下强心剂或血管加压剂的使用。

上文列出了此类药物最常见的适应症，但需要强调的是，每种药物都有其各自的适应症。因此，肾上腺素是急性心脏骤停的首选药物——在这种情况下，除了静脉输注外，药物还需经心内给药。肾上腺素在过敏性休克、喉部过敏性水肿、缓解支气管哮喘急性发作以及服用药物引起的过敏反应方面具有不可替代的作用。但其主要适应症仍然是急性心力衰竭。肾上腺素能激动剂作用于所有肾上腺素受体，作用程度各不相同。肾上腺素常用于体外循环心脏手术后，以纠正再灌注和缺血后综合征引起的心肌功能障碍。在低肺阻力背景下的低心输出量综合征病例中，建议使用肾上腺素能激动剂。肾上腺素是治疗严重左心室衰竭的首选药物。需要强调的是，在这些情况下，有时需要使用超过100 ng/kg/min数倍的剂量。在这种临床情况下，为了降低肾上腺素的过度升压作用，应将其与血管扩张剂（例如硝酸甘油25-100 ng/kg/min）合用。肾上腺素在10-40 ng/kg/min的剂量下，其血流动力学效应与多巴胺在2.5-5 mcg/kg/min的剂量下相同，但引起的心动过速较少。为了避免心律失常、心动过速和心肌缺血（这些副作用在高剂量使用时会产生），可以将肾上腺素与β受体阻滞剂（例如艾司洛尔20-50 mg）合用。

当需要强心剂和血管收缩剂的联合作用时，多巴胺是首选药物。高剂量多巴胺的显著副作用之一是心动过速、心动过速和心肌需氧量增加。多巴胺常与血管扩张剂（硝普钠或硝酸甘油）联合使用，尤其是在高剂量使用时。当左心室衰竭和利尿功能下降同时存在时，多巴胺是首选药物。

多巴酚丁胺可单药治疗或与硝酸甘油联合用于治疗肺动脉高压，因为剂量高达5微克/千克/分钟的多巴酚丁胺可降低肺血管阻力。多巴酚丁胺的这一特性可用于降低右心室后负荷，以治疗右心室衰竭。

异丙肾上腺素是治疗与心动过缓和高血管阻力相关的心肌功能障碍的首选药物。此外，该药物还应用于治疗阻塞性肺病患者的低CO综合征，特别是支气管哮喘患者。异丙肾上腺素的一个缺点是它能够减少冠状动脉血流量，因此在冠状动脉疾病患者中应限制使用该药物。异丙肾上腺素用于治疗肺动脉高压，因为它是少数几种导致小循环血管扩张的药物之一。在这方面，它被广泛用于治疗由肺动脉高压引起的右心室衰竭。异丙肾上腺素能增强心肌的自律性和传导性，因此可用于治疗缓慢性心律失常、窦房结无力和房室传导阻滞。异丙肾上腺素具有正向变时性和变流性作用，并具有扩张肺循环血管的能力，使其成为心脏移植后恢复心律和为右心室功能创造最有利条件的首选药物。

与多巴胺和多巴酚丁胺相比，多培沙明的正性肌力作用较弱。相反，多培沙明的利尿作用更显著，因此常用于脓毒症休克患者的利尿。此外，在这种情况下，多培沙明也用于降低内毒血症。

苯肾上腺素是最常用的血管加压药。它用于治疗与血管张力降低相关的虚脱和低血压。此外，它与强心剂合用，用于治疗低CO综合征，以确保必要的灌注压。出于同样的目的，它与肾上腺素和容量负荷合用，用于治疗过敏性休克。它的特点是起效迅速（1-2分钟），推注后药效持续时间为5分钟，治疗通常以50-100微克的剂量开始，然后改为以0.1-0.5微克/千克/分钟的剂量输注药物。在过敏性休克和脓毒症休克中，用于纠正血管功能不全的苯肾上腺素剂量可达1.5-3微克/千克/分钟。

除了与低血压本身相关的情况外，去甲肾上腺素还可用于对正性肌力和容量疗法无效的心肌功能障碍患者，以维持所需的灌注压。在使用磷酸二酯酶抑制剂治疗右心室衰竭引起的心肌功能障碍时，去甲肾上腺素被广泛用于维持血压。此外，肾上腺素能激动剂用于治疗全身阻力急剧下降的过敏样反应。在所有血管加压药中，去甲肾上腺素起效最快——30秒后即可观察到药效，推注后药效持续时间为2分钟，治疗通常以0.05-0.15微克/千克/分钟的剂量输注药物开始。

麻黄碱可用于临床治疗阻塞性肺病患者全身阻力下降的情况，因为它通过刺激β2受体，引起支气管扩张。此外，在麻醉实践中，麻黄碱还用于升高血压，尤其是在脊髓麻醉期间。麻黄碱广泛应用于治疗重症肌无力、发作性睡病、药物中毒和安眠药中毒。药效在推注后1分钟即可显现，药效持续5至10分钟。治疗通常以2.5至5毫克的剂量开始。

甲氧明是一种强效血管收缩剂，用于需要快速消除低血压的情况。其特点是起效迅速（1-2分钟），推注后药效持续时间为5-8分钟，通常以0.2-0.5毫克的剂量开始治疗。

血管α受体的过度刺激可导致急剧的高血压，从而引发出血性中风。心动过速和高血压的结合尤其危险，因为它们可能引发冠心病患者心绞痛发作，以及心肌功能储备降低患者的呼吸困难和肺水肿。

肾上腺素能激动剂通过刺激α受体而增加眼压，因此不能用于治疗青光眼。

长期大剂量使用α1促血管生成药物，以及外周血管疾病患者低剂量使用此类药物，均可引起血管收缩和外周循环障碍。血管过度收缩的首发表现可能是竖毛（“鸡皮疙瘩”）。

使用肾上腺素能药物时，β2受体的刺激会抑制胰腺细胞释放胰岛素，从而导致高血糖。α受体的刺激可伴有膀胱括约肌张力增高和尿潴留。

肾上腺素能药物的血管外给药可能导致皮肤坏死和脱屑。

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作用机制和药理作用

顾名思义，该类药物的大多数药理作用机制基于对各种肾上腺素受体的刺激。这些药物的正性肌力作用源于对心脏β肾上腺素受体的作用，血管收缩源于对血管α1肾上腺素受体的刺激，而血管舒张则源于对α2和β2肾上腺素受体的激活。该类中的一些肾上腺素能兴奋剂（多巴胺和多培沙明）除了刺激肾上腺素受体外，还刺激多巴胺受体，从而导致额外的血管扩张和轻微的心脏收缩力增强。新型药物非诺多泮是一种选择性DA1受体兴奋剂。它对肾血管具有强大的选择性作用，可导致PC升高。非诺多泮在血管舒张作用的同时，具有非常弱的正性肌力作用。

肾上腺素能药物对内脏器官的平滑肌有显著作用。通过刺激支气管的β2肾上腺素能受体，它们可以放松支气管平滑肌，消除支气管痉挛。在肾上腺素能药物的作用下（由于α和β肾上腺素能受体的兴奋），胃肠道和子宫的张力和蠕动会降低，括约肌也会得到紧张（刺激α肾上腺素能受体）。肾上腺素能药物对下尿路（LUT）有有益作用，尤其是在肌肉疲劳的情况下，肌肉疲劳会导致突触前末梢乙酰胆碱释放增加，并且肾上腺素能药物会直接作用于肌肉。

肾上腺素能药物对代谢有显著影响。肾上腺素能药物刺激糖原分解（出现高血糖，血液中乳酸和钾离子含量增加）和脂肪分解（血浆中游离脂肪酸含量增加）。肾上腺素能药物的糖原分解作用似乎与刺激肌肉细胞和肝脏的β2受体以及激活膜酶腺苷酸环化酶有关。后者会导致环磷酸腺苷（cAMP）的积累，而环磷酸腺苷（cAMP）会催化糖原转化为葡萄糖-1-磷酸。肾上腺素能药物，尤其是肾上腺素的这种特性，可用于治疗低血糖昏迷或胰岛素过量。

当肾上腺素能药物作用于中枢神经系统时，以兴奋作用为主，可能出现焦虑、震颤、呕吐中枢刺激等症状。一般而言，肾上腺素能药物会刺激新陈代谢，增加氧气消耗。

肾上腺素兴奋剂作用的严重程度取决于以下因素：

• 血浆中的药物浓度；
• 受体敏感性及其结合激动剂的能力；
• 钙离子进入细胞的运输条件。

特定药物对某一类受体的亲和力尤为重要，后者最终决定了药物的作用。

许多肾上腺素能兴奋剂的作用的严重程度和性质在很大程度上取决于所使用的剂量，因为肾上腺素能受体对不同药物的敏感性并不相同。

例如，小剂量（30-60 ng/kg/min）肾上腺素主要作用于β受体，大剂量（90 ng/kg/min及以上）则以α受体刺激为主。10-40 ng/kg/min剂量的肾上腺素产生的血流动力学效应与2.5-5 mcg/kg/min剂量的多巴胺相同，但引起的心动过速较少。大剂量（60-240 ng/kg/min）肾上腺素类药物可引起心律失常、心动过速、心肌需氧量增加，并最终导致心肌缺血。

多巴胺与肾上腺素类似，具有强心作用。需要注意的是，多巴胺对α受体的作用强度约为肾上腺素的两倍，但两者的正性肌力作用相当。小剂量（2.5 μg/kg/min）多巴胺主要刺激多巴胺能受体；5 μg/kg/min 剂量则激活β1和α受体，以正性肌力作用为主。7.5 μg/kg/min及以上剂量则以α受体刺激为主，并伴有血管收缩。大剂量（超过10-5 μg/kg/min）多巴胺会引起相当明显的心动过速，这限制了其应用，尤其是在冠心病患者中。已证实，在产生相同正性肌力作用的剂量下，多巴胺引起的心动过速比肾上腺素更明显。

多巴酚丁胺与肾上腺素和碘多巴胺不同，是一种正性肌力药。剂量高达5微克/千克/分钟时，该药主要具有正性肌力和血管扩张作用，刺激β1和β2肾上腺素受体，而对α肾上腺素受体几乎不起作用。剂量超过5-7微克/千克/分钟时，该药物开始作用于α受体，从而增加后负荷。就正性肌力作用而言，多巴酚丁胺并不逊色于肾上腺素，甚至超过多巴胺。多巴酚丁胺相对于多巴胺和肾上腺素的主要优势在于，多巴酚丁胺增加心肌耗氧量的作用较小，而增加心肌氧输送量的作用较大。这对于冠心病患者尤为重要。

异丙肾上腺素在正性肌力作用方面应排在首位。为了达到正性肌力作用，异丙肾上腺素的用量为25-50 ng/kg/min。高剂量时，该药物具有强大的正性变时作用，并因此进一步增强心脏功能。

多培沙明是一种合成儿茶酚胺，结构类似于多巴胺和多巴酚丁胺。其与上述药物的结构相似性体现在其药理特性上——它是多巴胺和多巴酚丁胺作用的结合。与多巴胺和多巴酚丁胺相比，多培沙明的正性肌力作用较弱。多培沙明的最佳剂量（可最大程度地发挥其临床作用）范围为1至4微克/千克/分钟。

肾上腺素能受体激动剂的作用谱中具有β受体激动作用，可缩短房室传导，从而导致心动过速。主要作用于α肾上腺素能受体的肾上腺素能受体激动剂能够增加血管张力，可用作血管加压药。

药代动力学

肾上腺素能受体激动剂的生物利用度很大程度上取决于给药途径。口服给药后，药物无效，因为它们会在胃肠道黏膜中迅速结合并氧化。皮下和肌肉注射给药时，药物吸收更完全，但其吸收速度取决于是否存在血管收缩作用，血管收缩作用会延缓吸收过程。肾上腺素能受体激动剂进入全身血流时，与血浆中的α-1-酸性糖蛋白结合较弱（10-25%）。在治疗剂量下，肾上腺素能受体激动剂几乎不会穿透血脑屏障，也不会产生中枢效应。

在体循环中，大多数肾上腺素能药物由特异性酶 MAO 和儿茶酚正甲基转移酶 (COMT) 代谢，这几种酶在肝脏、肾脏、肺和血浆中的含量不等。异丙肾上腺素是个例外，它不是 MAO 的底物。一些药物与硫酸和葡萄糖醛酸结合（多巴胺、多培沙明、多巴酚丁胺）。与肾上腺素能药物相比，COMT 和 MAO 的高活性决定了此类药物通过任何给药途径的作用时间都很短。肾上腺素能药物的代谢物不具有药理活性，肾上腺素的代谢物除外。其代谢物具有β-肾上腺素溶解活性，这可以解释肾上腺素快速耐受的快速发展。第二种快速耐受机制是相对较新的，是通过β-抑制蛋白阻断药物作用而建立的。该过程由肾上腺素能受体结合启动。肾上腺素能受体结合剂在尿液中仅以少量形式存在。

耐受性和副作用

肾上腺素能药物的副作用范围是由于它们对相应的肾上腺素能受体的过度刺激。

严重动脉高血压（例如嗜铬细胞瘤）、严重动脉粥样硬化、心动过速、甲状腺功能亢进症等患者不应使用拟肾上腺素药物。主要具有血管收缩作用的拟肾上腺素药物不应用于以下情况：

• 在全身血管阻力较高的背景下发生左心室衰竭；
• 在肺阻力增加的背景下发生右心室衰竭；
• 肾脏低灌注。

使用单胺氧化酶抑制剂治疗时，肾上腺素能受体激动剂的剂量应减少数倍或完全停用。不建议将这些药物与某些全身麻醉药（例如氟烷、环丙烷）合用。肾上腺素能受体激动剂不应作为低血容量性休克的初始治疗。如果使用，则仅在强化容量治疗的背景下小剂量使用。禁忌症之一是存在任何心室充盈或排空障碍：心脏压塞、缩窄性心包炎、肥厚性梗阻性心肌病、主动脉瓣狭窄。

相互作用

卤化吸入麻醉剂会增加心肌对儿茶酚胺的敏感性，从而导致危及生命的心律失常。

三环类抗抑郁药能增强多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素的升压作用，降低多巴胺和麻黄碱的升压作用；能增强或减弱苯肾上腺素的作用。

MAO 抑制剂会大大增强多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和麻黄碱的作用，因此应避免同时使用。

在产科中使用催产素的背景下使用肾上腺素能药物可引起严重的高血压。

溴苄胺和胍乙啶会增强多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素的作用，并可能引发心律失常或高血压。

将肾上腺素能药物（特别是肾上腺素）与 CG 结合使用是危险的，因为会增加中毒风险。

不建议将肾上腺素能药物与降血糖药物一起使用，因为后者的效果会减弱。