常模

精神药物治疗的二级预防作用是指长期服用多种药物，能够预防下一阶段情感障碍或分裂情感性发作的发生或显著减轻其严重程度。二级药物预防的概念自20世纪60年代以来就已开始使用。为了指代这种药物的预防作用，M. Schou提出了“情绪正常”（normothymic）一词，即情绪平衡。该术语暗示了药物作用的双模态性，即能够抑制两极症状的发展，而不会引起情感逆转，并将患者的病情稳定在稳定水平。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

处方常规药物的适应症

预防性药物治疗应在下一次分裂情感性发作或情感期结束后或发作结束后立即开始，并以神经安定剂、抗抑郁药或镇静剂维持治疗为背景，并在病情缓解后逐渐停用。处方正常心境药物的指征是：过去两年内，至少有两次符合ICD-10以下诊断类别的情感性或情感-妄想结构发作：

• 分裂情感性障碍（F25）
• 双相情感障碍（BAD）；
• 复发性抑郁症（RDD）；
• Ø 慢性情绪障碍；
• 循环性情感症（F4.0）；
• 心境恶劣障碍（F34.1）。

选择正常胸腺疗法的算法考虑到了预测有效性的临床和回忆因素，如下所示。

卡马西平的适应症：

• 疾病早期发作；
• 频繁发作（每年超过 4 次）；
• o - 存在“有机缺陷土壤”：心境恶劣、烦躁不安;
• 昼夜节律颠倒；
• 耐锂盐；
• 分裂情感性障碍；
• 任何形式抑郁症的患病率；
• 单相抑郁症；
• 愤怒的狂躁；
• 缺乏重要经历。

锂盐的用途如下：

• 情感障碍的遗传负担；
• 阴性症状严重程度较低；
• 病前协调人格；
• 不存在“有机缺陷土壤”；
• 典型的躁郁症；
• 和谐的进攻画面；
• 躁狂发作占主导地位；
• 没有相转化；
• 昼夜节律；
• 存在良好的缓解。

丙戊酸的适应症是：

• 躁郁症;
• 躁狂发作占主导地位；
• 慢性情感性心境障碍；
• 存在“有机质缺乏的土壤”；
• 发作时出现烦躁不安的表现；
• 昼夜节律颠倒；
• 耐锂盐；
• 对卡马西平有耐药性。

根据专家共识制定的标准（《专家共识指南系列：双相情感障碍的药物治疗》，2000），双相情感障碍的治疗包括：

• 在治疗的各个阶段都需要使用常压药物；
• 作为一线药物，使用锂或丙戊酸盐单药治疗；如果单药治疗无效，则使用这些药物的组合；
• 作为二线药物，使用卡马西平；
• 如果一线和二线常压药物无效，则使用其他抗惊厥药物；
• 如果临床表现为轻度抑郁状态，一线药物为拉莫三嗪或丙戊酸盐单药治疗；
• 在更严重的抑郁状态下 - 使用“标准”抗抑郁药与锂或丙戊酸的组合。

抗抑郁药在缓解期开始后使用 2-6 个月。

正常胸腺药物的分类

目前，胸腺激素正常药物包括：

• 锂盐（碳酸锂、缓释锂制剂）；
• 抗癫痫药物；
• 卡马西平衍生物；
• 丙戊酸衍生物；
• 第三代抗癫痫药物（拉莫三嗪）；
• 钙通道阻滞剂（维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓）。

[ 4 ], [ 5 ]

锂盐

自1963年以来，锂盐一直被用作预防性疗法。到20世纪60年代末，人们已明确锂盐的长期使用对复发性情感障碍患者具有显著的预防作用。事实证明，锂可以预防心境和精神活动的病理性阶段性障碍，即稳定人的背景情绪状态。正因如此，锂盐促成了一类独立的精神药物的诞生，即常态心境药物或心境稳定剂（根据Delay J.和Deniker P.于1961年命名的“心境稳定剂”）。

根据现代数据，锂盐的主要治疗适应症是中度轻躁狂和躁狂状态，症状越简单，即其精神病理学特征越接近典型（经典）躁狂，治疗的效果就越高。在抑郁症治疗中使用锂的可行性仍然存在争议。锂盐不能被认为是一种有效的抗抑郁药。锂仅对混合情感的浅抑郁状态具有积极的治疗作用，即保留了先前躁狂阶段的内含物。锂不适用于治疗严重的内源性抑郁症，也不适用于反应性和神经性抑郁症。同时，有建议将锂纳入难治性抑郁状态的治疗方案中。预防性治疗需要长期进行（有时长达数年）。突然停止使用正常心境药物会导致情感障碍的迅速发展。预防性治疗的停药应逐步进行，持续数周。应警告患者病情可能恶化。

尽管锂盐的预防作用已被证实，并且这些药物被引入临床实践是临床精神药理学最显著的成就之一，但目前锂的使用受到以下因素的限制。

副作用发生率高：

• 锂震颤；
• 消化不良症（恶心，呕吐，腹泻）；
• 体重增加（主要是由于喝了很多液体）；
• 肾功能障碍（多尿伴继发性多饮，肾小球病，间质性肾炎，肾衰竭）;
• 心脏毒性作用（低钾血症）；
• 水盐代谢紊乱；
• 抽搐（这使得癫痫患者无法使用）；
• 较少见 - 对甲状腺功能有影响（甲状腺肿、突眼、甲状腺功能亢进）。

控制难度：第一个月必须每周测定患者血液中的锂含量，第二个月每两周测定一次；6个月后每2个月测定一次，并且只有当患者服用锂的状况稳定一年后，才能每年监测3-4次其水平。

患者需要遵循水盐饮食。体内水分含量和各种盐含量的变化会影响锂的排出量，导致血液中锂的浓度升高或降低。过量摄入钠盐会导致锂浓度降低；反之，钠盐缺乏会导致锂浓度达到中毒水平。体液减少（例如大量出汗）会导致脱水和锂中毒。水电解质代谢紊乱（脱水、与利尿剂合用、无盐饮食、呕吐、腹泻）时应谨慎使用锂。

锂的使用因其治疗间隔短而变得复杂。通常，临床效果发生在产生明显副作用的锂剂量下，这会导致锂中毒。锂盐的治疗浓度和毒性浓度之间的间隔是所有精神病学药物中最小的。锂盐的治疗效果是由于体内持续存在一定量的锂。浓度太低时，药物不会发挥作用，浓度过高时，可能会发生锂中毒。锂盐预防效果的最佳表现间隔是血浆中锂浓度为0.6-1 mmol / l。

碳酸锂预防性治疗始于每日最低剂量。一周后，测定血液中的锂浓度。如果未达到0.6 mmol/l，则增加锂的每日剂量，并在一周后再次测定浓度。通常，使用平均剂量的碳酸锂时，其血液浓度维持在0.4-0.6 mmol/l之间。已发现治疗效果与达到稳定治疗浓度所需的锂剂量之间存在一定的关系：如果小剂量（最高1000 mg）即可达到所需浓度，则预后较好；相反，如果以1500 mg以上的剂量达到治疗浓度，则预后较差。

锂盐疗法对多种精神病理障碍的疗效已被证实。这些包括：

• 躁狂和抑郁发作周期快速交替（每年超过3-4次）；通常不能用锂治疗，因为该药物的预防作用通常在治疗开始后5-6个月出现；
• 混合情感状态（愤怒、焦虑躁狂、激动抑郁）；
• 器质性脑损伤（帕金森病、脑动脉粥样硬化、创伤性脑损伤后果）；
• 癫痫;
• 以疾病的抑郁期形式首次出现，其临床表现为明显的双相情感波动。

用于治疗情绪障碍的其他药物

卡马西平自20世纪80年代以来因其抗躁狂和稳定心境的特性而被用于治疗情感障碍。卡马西平的正常心境作用的理论基础是R. Post和J. Ballenger（1982）提出的杏仁核“点燃”假说。根据该假说，在情感障碍中，长期、周期性的阈下刺激会导致GABA能系统潜能的耗竭。卡马西平的正常心境作用机制可以通过阻断脑结构非特异性刺激和阻断GABA能系统的抑制功能（抑制海马体、基底神经节和大脑皮层中的转氨酶）来解释。根据该理论，卡马西平能够抑制“点燃过程”，尤其是在边缘系统中，这解释了其在治疗情感障碍方面的有效性。

对卡马西平在情感性和分裂情感性精神障碍中的治疗效果的首次研究表明，它在缓解躁狂状态方面具有很高的疗效，与传统的抗躁狂药物相当甚至更好。

卡马西平的预防作用显现得相当快。在治疗的前2-3个月内，卡马西平即可观察到稳定的疗效，随后病情逐渐缓解。同时，卡马西平临床疗效的起效速度明显高于锂剂，后者的预防效果最早在治疗6个月后才能显现。在卡马西平治疗期间，躁狂状态会逐渐消退，这主要归因于情感和意念运动成分。持续的躁狂状态通常会减轻症状。首先，精神病性症状的严重程度，尤其是冲突和愤怒，会降低。抑郁症治疗的结果表明，焦虑症以及“经典”抑郁症（其结构中包含抑郁三联征的所有成分）的症状会得到最大程度的缓解。忧郁和焦虑等重要体验在患者的主诉中不再占据主导地位，也不再具有同样的痛苦特征。在使用该药物治疗期间，亚抑郁症会发生变化并呈现出虚弱状态的特征，其中虚弱疑病症会凸显出来。

正常心境组药物临床效果的比较研究表明，卡马西平在预防抑郁期效果的强度方面优于锂盐，但在躁狂发作的效果方面略逊于锂盐。卡马西平对精神病病程持续且病期变化迅速的患者的效果值得特别关注。与锂盐相比，卡马西平对非典型和分裂情感性精神病的高效性也已得到证实。因此，卡马西平是情感性和分裂情感性精神病的正常心境治疗的首选药物，对于病程中以抑郁症为主的精神病，以及病程持续且病期变化迅速的精神病，都是如此。

情感性发作和分裂情感性发作的预防性治疗具有长期性，因此卡马西平与其他精神药物（神经安定药、抗抑郁药、镇静剂）相互作用问题的重要性不容忽视。需要注意的是，卡马西平对细胞色素P450同工酶系统（ZA4、ZA5、ZA7）具有强大的诱导作用，可增强所有与其同时服用、由上述酶代谢的药物的代谢，从而导致这些药物在血清中的浓度降低。此外，卡马西平还会降低口服避孕药的有效性。

卡马西平的副作用通常在治疗的早期阶段最为明显。它们的出现可以作为选择足够剂量以进行进一步预防性治疗的指导。最常见的是嗜睡，言语不清，头晕，轻度共济失调，复视，白细胞减少症，消化不良症，不太常见的是血小板减少症，嗜酸性粒细胞增多症，水肿，体重增加等。这些副作用随着每个患者的剂量增加而迅速消失，不需要停药。在大多数情况下，即使不减少剂量，它们也会自行消失。在用卡马西平治疗期间，有时会观察到过敏性皮肤反应，最常见的是荨麻疹或红斑。有一种观点认为，与癫痫患者相比，精神病患者在用卡马西平治疗期间发生皮肤过敏反应的发生率更高，这与这些患者对早期服用的其他精神药物已经存在的致敏现象有关。在大多数情况下，这些症状较轻（表现为斑乳头状红斑），主要发生在治疗开始时，停用卡马西平或使用抗组胺药后会消失。部分服用卡马西平的患者在治疗初期会出现短期白细胞减少症。这与血清中的药物浓度无关。这些变化通常在临床可接受的范围内，是可逆的，无需停药。在极少数情况下，会出现粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和血小板减少症。鉴于发生血液系统并发症的风险，建议在卡马西平治疗期间定期进行临床血液检查（每3个月一次）。

卡马西平治疗从小剂量开始，在晚上服用，剂量逐渐增加 - 每2-3天增加100毫克，直至最大耐受剂量。每日剂量均匀分为3次，长效卡马西平每日服用2次：早上和晚上。如果出现副作用，则减少剂量，恢复到之前的剂量，这被认为是患者的最大耐受剂量。该剂量将持续整个治疗期间。如果没有明显的预防效果，则在治疗期间调整卡马西平的剂量。在这种情况下，有效性不足的标准是诸如发作没有完全减少或疾病过程指标没有积极动态之类的迹象（即，如果患者没有观察到从发作到发作的持续时间的变化，精神病理学症状的严重程度没有减轻，缓解持续时间没有增加）。卡马西平初始剂量预防性治疗的疗效评估期限，应根据每位患者的具体情况而定，并根据病程特点和复发频率确定。剂量调整的指征是缓解期患者出现亚临床情感波动，例如轻躁狂或亚抑郁。剂量增加速度应与治疗开始时相同，以缓慢的速度增加。

如果锂和卡马西平单药治疗无效，有时会联合使用。由于这些药物相互作用会增加副作用和毒性反应的风险，因此使用时需谨慎。这种情况下的危险因素是残留器质性中枢神经系统功能不全或伴随代谢性疾病的征兆。在联合用药期间，应使用较低剂量的锂，在将卡马西平加入锂治疗时，应缓慢增加卡马西平的剂量，并将血锂浓度维持在较低水平。

奥卡西平在临床实践中出现的时间相对较短，其化学结构与卡马西平相似。奥卡西平被推荐作为首选药物，既可作为单药治疗，也可作为联合治疗方案的一部分。如果其他药物耐受性较差，也可以换用奥卡西平治疗。奥卡西平的一个极具吸引力的特性是，如果卡马西平无效或副作用难以忍受，可以在一天内用其替代。

丙戊酸衍生物

医学史上有很多例子表明，人们会重新评估既定的治疗方法和先前研发的药物的价值，从而扩大其适用范围。丙戊酸衍生物就体现了这种模式。尽管丙戊酸的抗癫痫作用早在 1963 年就被发现，而且如今丙戊酸盐是最常见的抗癫痫药物，可以治疗所有类型的癫痫发作，但近年来它们已被用作常压药物。丙戊酸盐的药代动力学特点是，与卡马西平不同，它们不会诱导而是抑制肝细胞色素，因此会升高与其同时服用的其他药物（神经安定药、抗抑郁药、苯二氮卓类药物）在血液中的浓度，这使得丙戊酸盐可以广泛用于与上述药物的联合治疗。

使用丙戊酸盐预防和治疗双相情感障碍的优势在于，其在治疗混合性情感障碍（主要为愤怒型躁狂）、预防单相抑郁症以及治疗阶段性变化迅速（每年超过3-4次）且不适合使用锂盐治疗的双相情感障碍方面，疗效显著优于锂盐。该类药物适用于预防癫痫、器质性脑损伤（炎症性、创伤性、血管性脑损伤）以及酒精中毒患者的情感障碍。

长期使用丙戊酸盐可能会出现震颤、胃肠功能紊乱、体重增加和脱发等副作用。血液系统副作用几乎不存在。该类药物无镇静作用，不会导致认知功能下降，也不会增加治疗耐受性。

丙戊酸盐每日使用3次（缓释剂每日1-2次）。剂量逐渐增加，如果出现副作用（消化不良），则恢复到之前的剂量，并在后续治疗期间保持不变。

因此，丙戊酸可作为预防复发性情绪障碍的有效手段，并且其在癫痫患者的治疗中的使用是多种情感障碍的预防性治疗方法。

近年来，有研究使用新型抗癫痫药物作为常压药物：托吡酯、拉莫三嗪。

许多现代研究已经注意到，在对正常心境药物预防性单一疗法产生治疗抵抗的情况下，将正常心境药物与非典型抗精神病药物联合使用作为附加药物是有效的。

钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂（硝苯地平、维拉帕米）是具有正常心境作用的非精神病药物。这些药物主要用于治疗伴有心绞痛发作的缺血性心脏病，以及降低各种动脉高血压患者的血压。根据现代观念，细胞膜上与钙相关的过程的紊乱在情感障碍的发病机制中起着重要作用。同时，传统正常心境药物的有效性也与其对钙依赖性过程的影响有关。因此，有人提出了一个假设，即直接影响钙代谢的药物可能具有正常心境作用。临床研究表明，钙通道阻滞剂对双相情感障碍（包括急性躁狂症）具有预防作用。对于无法使用锂、丙戊酸盐或卡马西平治疗的患者，包括妊娠期患者，建议使用钙通道阻滞剂。有建议将这些药物与传统的正常心境药物联合使用，以治疗快速循环的双相情感障碍变体。与维拉帕米不同，硝苯地平对心脏传导系统无抑制作用，且抗心律失常活性较弱，因此优先选择选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）以及选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物。对于快速循环型精神病，丙戊酸单药治疗为一线治疗。建议使用抗精神病药物治疗精神病性抑郁症和躁狂症，并联合使用常压药物作为额外的预防措施。应优先考虑非典型抗精神病药物。

[ 6 ]、[ 7 ]、[ 8 ]、[ 9 ]