镇静剂

镇静剂是一类最初主要用于治疗焦虑症状和睡眠障碍的药物。由于其既不具有抗精神病作用，又不能在精神药理活性范围内引起锥体外系疾病，因此被与其他精神药物区分开来。就化学结构而言，镇静剂主要包括苯二氮卓类、甘油、三羟基苯甲酸衍生物；阿扎匹隆衍生物以及许多其他化合物。

苯二氮卓类衍生物的作用机制

苯二氮卓类衍生物的作用机制于1977年为人所知，当时苯二氮卓类受体被发现并定位于中枢神经系统，这些受体与神经递质系统的主要抑制剂之一——GABA直接相关。当GABA与其受体结合时，氯离子通道打开并进入神经元，从而形成神经元对兴奋的抵抗。GABA主要在大脑的以下部位活跃：大脑半球皮质中的星状中间神经元、苍白球和黑质的纹状体传入通路以及小脑的浦肯野细胞。苯二氮卓类镇静剂具有GABA能作用，即它们刺激这种神经递质的产生，并促进突触前和突触后水平的GABA能传递。

苯二氮卓类衍生物的临床效果

苯二氮卓类药物的临床作用主要包括六种：镇静或抗焦虑、镇静、中枢肌肉松弛、抗惊厥、催眠、植物神经稳定作用，以及两种可选作用：胸腺兴奋剂和抗恐惧剂。不同苯二氮卓类药物的精神活性谱中各种作用的表达程度各不相同，这构成了特定药物的个体特征。

对于焦虑引起的适应不良现象，建议使用苯二氮卓类药物。如果焦虑程度较低且未超出对压力情境的正常反应，则不建议使用这些药物。在治疗情境性急性焦虑时，优先选择半衰期较长的低效药物，以降低药物依赖和戒断症状的风险，尤其是地西泮（每日剂量不超过30毫克）。疗程持续时间取决于暴露于导致焦虑发展的应激因素的时间。在治疗躯体疾病背景下的焦虑症时，使用相同的药物。

苯二氮卓类药物在治疗惊恐发作时最显著的效果是当患者没有持续回避情况时。如果在重大情境事件发生前立即服用该药物，抗焦虑作用的快速起效可以完全缓解惊恐发作或预防惊恐发作。鉴于复发频率高，大多数患者被要求联合治疗或使用几种药物并在疗程中顺序更换。尽管长效药物相对更安全，但它们的治疗剂量可能很高，以至于会导致过度的镇静作用。在惊恐障碍结构中存在抑郁症状时，联合治疗中使用抗抑郁药，优先考虑选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。

广泛性焦虑症的治疗中，各种数据显示，该病与重度抑郁症的共病率高于与其他焦虑症的共病率。治疗目标症状是该病种特有的焦虑临床现象，例如肌肉紧张、自主神经系统亢进和觉醒程度增加。在大多数此类病例中，苯二氮卓类药物通常与选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 和双重作用抗抑郁药（选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）联合使用。此外，无论是苯二氮卓类药物单药治疗还是联合使用，半衰期较长、作用时间较长的药物疗效和安全性更高。相反，使用半衰期 (T1/2) 较短的强效药物（例如阿普唑仑）时，药物依赖性和服药间隔期间焦虑复发的风险会增加。建议使用 15-30 毫克/天的地西泮或等效剂量的其他药物。一般来说，长期治疗（6个月或更长时间）对大多数患者都是有效和安全的，尽管应该减少药物剂量，并监测可能出现的焦虑症状。

苯二氮卓类药物并非所有情况下治疗简单恐惧症的首选药物，但预期性焦虑除外，在这种情况下，可以使用地西泮（10-30 毫克/天）来抵消恐惧刺激。行为导向心理治疗或许应该成为此类病症的治疗基础。

在强迫症的治疗中，苯二氮卓类药物衍生物与心理疗法相结合的效果不如 SSRI 和选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。

对于以某些器官孤立性功能障碍为特征的躯体形式障碍，只有考虑到苯二氮卓类药物对病理状态中各种植物性症状和疼痛性症状的直接影响，才可使用苯二氮卓类药物治疗。此外，苯二氮卓类药物对以植物性症状为主的症状的疗效显著高于对孤立的疼痛性症状的疗效。

尽管苯二氮卓类衍生物在临床上广泛用于治疗抑郁症，但即使在临床表现中明显存在焦虑（焦虑-抑郁障碍）的情况下，它们自身的抗抑郁活性也很低。对于这类患者，苯二氮卓类衍生物应仅作为增强抗抑郁药活性的伴随疗法使用。换句话说，焦虑性抑郁症的治疗始于使用抗抑郁药，并且在发挥治疗效果所需的时间内，另外开具持续 1-4 周的镇静剂疗程。对抗抑郁药治疗有抵抗力的失眠症在抑郁症治疗中占有特殊地位。在这种情况下，需要更长时间地服用苯二氮卓类衍生物（平均治疗剂量的地西泮、苯那西泮）。

在情绪亢进和浅躁狂症的情况下，使用苯二氮卓类衍生物有助于减少与躁狂情绪相关的失眠症、烦躁、愤怒和身体不适感。

在精神分裂症的治疗中，镇静剂具有复杂的精神作用，作为辅助药物，旨在缓解精神病性焦虑并减少精神安定性静坐不能的表现。

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苯二氮卓类衍生物的药代动力学

大部分苯二氮卓类药物口服后被完全吸收，在数小时内达到血浆峰浓度。苯二氮卓类药物在肝脏中经细胞色素 P450（CYP）3A4、3A7 和 CYP 2C19 作用后进行代谢。此类药物（阿普唑仑、地西泮、美达西泮、氯氮卓）大部分生成活性代谢物，从而显著延长其半衰期。不形成活性代谢物（奥沙西泮、劳拉西泮）的药物则立即与葡萄糖醛酸结合并迅速排出体外，因此耐受性更佳且药物相互作用风险更低。根据半衰期长短，苯二氮卓类药物分为长效药物（T1/2 超过 20 小时）：氯氮卓、地西泮、美达西泮；速效药物（T1/2 少于 5 小时）；中效（T1/2 为 5 至 20 小时）；劳拉西泮、溴西泮、奥沙西泮等。

苯二氮卓类衍生物镇静剂的特点

符号	短效苯二氮卓类衍生物	长效苯二氮卓类衍生物
效力	高的	低的
白天给药频率	每日4次（每4-6小时一次）	每天 2 或 1 次
服药间隔期间出现焦虑	频繁	稀有的
累积	极少或无	大多数药物的典型特征
镇静	缺失或略有表达	轻度至中度严重程度
焦虑状态的重现	经常	很少
成瘾风险	高的	次要的
戒断症状出现的时间	1-3天	4-7天
戒断症状持续时间	2-5天	8-15天
戒断综合征的严重程度	表达	轻度至中度严重程度
矛盾行为的出现	频繁	稀有的
前行性遗忘症的形成	经常	很少
肌肉注射	快速吸收	吸收缓慢
静脉给药并发症的风险	次要的	高喷射
活性代谢物的存在	无或极少	大量

镇静剂的分类

下表列出了根据作用机制划分的主要镇静剂类别。

根据作用机制对镇静剂进行分类（Voronina Seredenin SV，2002）

作用机制	代表
传统抗焦虑药物
GABAA-苯二氮卓受体复合物的直接激动剂	苯二氮卓类衍生物： 具有实际抗焦虑作用的优势（氯氮卓，地西泮，苯那西泮，奥沙西泮，劳拉西泮等）; 主要具有催眠作用（硝西泮、氟硝西泮）； 主要具有抗惊厥作用（氯硝西泮）
具有不同作用机制的药物	不同结构的制剂：甲比卡、甲丙氨酯、贝那昔嗪、苯佐克利啶等。
新型抗焦虑药物
GABA-苯二氮卓受体的部分激动剂，对苯二氮卓受体和 GABA 受体亚基具有不同亲和力的物质	阿贝卡尼、咪唑吡啶类（阿利德姆、唑利德姆）、咪唑并苯二氮卓类（咪唑西尼、溴他西尼、氟马西尼）、双伐隆、吉达西泮
GABA-苯二氮卓受体复合物的内源性调节剂（调节剂）	内皮素类药物片段（特别是 DBI - 地西泮结合抑制剂）、β-羧甲基纤维素衍生物（安定、卡巴西坦）、烟酰胺及其类似物

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非苯二氮卓类抗焦虑药

尽管苯二氮卓类衍生物在研究程度和应用广度上占据领先地位，但其他抗焦虑药物也在医疗实践中使用。

阿福巴唑（INN：吗啉乙基硫代乙氧基苯并咪唑）是一种国产抗焦虑药，也是世界上第一个苯二氮卓类选择性抗焦虑药物。阿福巴唑没有苯二氮卓类衍生物的副作用：催眠镇静作用、肌肉松弛作用、记忆障碍等。

阿福巴唑具有抗焦虑作用，其活性成分不伴有催眠镇静作用（阿福巴唑的镇静作用在超过抗焦虑作用ED50的40-50倍剂量下检测到）。该药物没有肌肉松弛作用，对记忆力和注意力没有负面影响；不会形成药物依赖性，也不会出现戒断症状。使用阿福巴唑治疗5-7天后，可以减少或消除焦虑（担忧、不良情绪、恐惧、烦躁）、紧张（胆怯、流泪、烦躁不安、无法放松、失眠、恐惧），因此可以减少或消除躯体（肌肉、感觉、心血管、呼吸、胃肠道症状）、植物神经（口干、出汗、头晕）和认知（注意力不集中、记忆力减退）障碍。最大效果在治疗 4 周结束时出现，并在治疗后期平均持续 1-2 周。

该药物适用于治疗神经症。尤其建议患有以焦虑多疑、缺乏安全感、易受伤害和情绪不稳定等虚弱型人格特质的人服用阿福巴唑。

阿福巴唑无毒（大鼠LD50为1.1克，ED50为0.001克）。阿福巴唑口服半衰期为0.82小时，平均最大浓度（Cmax）为0.130±0.073微克/毫升，平均药物滞留时间（MRT）为1.60±0.86小时。阿福巴唑在血管丰富的器官中分布广泛。餐后口服。该药物的最佳单次剂量为10毫克，每日剂量为30毫克，分3次服用。该药物的疗程为2-4周。如有必要，剂量可增至60毫克/天。

苯佐克利定抑制皮质神经元和脑干网状结构的活动，降低血管运动中枢的兴奋性，改善脑循环。该药物用于治疗焦虑症，包括焦虑抑郁状态（尤其是轻度焦虑抑郁状态以及与脑循环功能不全相关的焦虑抑郁状态）。此外，苯佐克利定还可用于治疗患有动脉粥样硬化性脑病、动脉高血压和阵发性心动过速的老年患者。

羟嗪是中枢M胆碱受体和H1受体的阻滞剂。其显著的镇静和中等程度的抗焦虑作用与抑制中枢神经系统某些皮质下结构活动有关。羟嗪的特点是抗焦虑作用起效较快（在治疗的第一周内），且无遗忘效应。与苯二氮卓类药物不同，羟嗪长期使用不会导致成瘾和依赖，也未观察到戒断或反弹症状。

贝奈替嗪是一种二苯甲烷衍生物，其抗焦虑作用源于对中枢M胆碱受体的可逆性阻断。由于对中枢胆碱结构有显著作用，贝奈替嗪被归类为中枢抗胆碱能药物。其对中枢神经系统的作用在临床上表现为镇静作用，抑制抗胆碱酯酶和拟胆碱类药物的惊厥和毒性作用，增强巴比妥类药物、其他催眠药、镇痛药等的作用。目前，由于镇静剂的有效性以及与阿托品样作用相关的不良副作用（口干、心动过速、瞳孔散大等），贝奈替嗪实际上并未被用作抗焦虑药。

第三代抗焦虑药物的代表有丁螺环酮、琥珀酸羟甲乙基吡啶（美西多）等。美西多的抗焦虑作用与其对膜（包括GABA受体复合物）的调节作用有关，表现为突触传递的改善。

丁螺环酮是血清素受体的部分激动剂，对血清素5-HT1a受体具有高亲和力。其作用机制尚不完全清楚。已知丁螺环酮会降低血清素的合成和释放，并降低包括背缝核在内的血清素能神经元的活性。此外，它选择性地阻断（拮抗）突触前和突触后D2-多巴胺受体（中等亲和力），并增加中脑多巴胺神经元的兴奋率。一些数据表明，丁螺环酮对其他神经递质系统有作用。它可有效治疗混合性焦虑抑郁状态、惊恐障碍等。抗焦虑作用逐渐显现，在7-14天后出现，并在4周后达到最大值。与苯二氮卓类药物不同，丁螺环酮没有镇静作用，不会对精神运动功能产生负面影响，不会引起耐受性、药物依赖性和戒断症状，也不会增强酒精的作用。

除属于抗焦虑类的药物外，其他药理类药物也具有不同程度的抗焦虑作用：一些TNF-肾上腺素能阻滞剂（普萘洛尔、氧烯洛尔、醋丁洛尔、噻吗洛尔等）、α-肾上腺素能受体激动剂（可乐定）。因此，普萘洛尔可有效治疗与交感神经系统过度反应相关的焦虑状态，并伴有明显的躯体和植物神经症状；可乐定可减轻阿片类药物成瘾戒断综合征中的躯体和植物神经症状。

目前，研究人员正在积极寻找具有抗焦虑作用且比现有药物更安全、更有效的新型药物。筛选苯二氮卓类药物的目的是找到选择性最强、抗焦虑作用最显著且副作用最小的药物。此外，研究人员还在研究影响血清素传递的物质、兴奋性氨基酸（谷氨酸、天冬氨酸）拮抗剂等。

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镇静剂的副作用

在治疗早期，最显著的作用被认为是镇静作用，随着抗焦虑作用的出现，该作用会在几周内自行消失。此外，使用标准剂量的药物时，由于个体敏感性，可能会出现意识模糊、共济失调、激动、兴奋、短暂性低血压、头晕和胃肠道疾病。

精神脱抑制是苯二氮卓类药物最严重的副作用，其特征包括敌意、烦躁不安以及对自身行为失去控制。酒精已被证实在苯二氮卓类药物与苯二氮卓类药物同时使用时，会在其发展过程中起主导作用。这类疾病的发病率不到1%。

长期服用最低治疗剂量的苯二氮卓类药物的患者会出现认知障碍。视觉空间活动的质量下降，注意力下降。通常情况下，患者自身不会察觉到这一点。

镇静剂过量

尚无致命过量用药的病例报告。即使注射大剂量，恢复速度也相当快，且不会造成严重后果。当与其他类别的大剂量中枢神经系统抑制剂合用时，中毒严重程度更多地取决于伴随物质的类型和剂量，而非血液中苯二氮卓类衍生物的浓度。

在开具苯二氮卓类药物时，要特别注意患者的性格特征和行为特征，这有助于避免滥用这些药物的情况。

服用苯二氮卓类镇静剂进行治疗并将这些药物用于非医疗目的的个人特征

服用苯二氮卓类衍生物进行治疗的人	因中毒目的服用苯二氮卓类药物的人
50 岁及以上的女性更常见	最常见的是 20-35 岁的男性
苯二氮卓类衍生物需根据处方并在医生的监督下针对特定疾病服用。	他们按照医生的处方或非处方服用苯二氮卓类药物，但并非针对特定疾病，而是自行为自己开药，以达到人工刺激的目的
通常仅按规定剂量服用。仅 服用苯二氮卓类药物衍生物。	超过推荐剂量 通常会滥用几种药物，例如苯二氮卓类药物衍生物与酒精、麻醉药品等一起服用。
耐受性通常不会发展	耐受性通常会迅速形成，患者往往会增加剂量以达到预期的效果。
他们承受着苯二氮卓类药物的镇静作用 他们 很少服用超过 40 毫克/天剂量的地西泮（或其他等效药物和剂量） 出现明显戒断综合征的风险很小 服用药物不会引起严重的躯体或社会问题 他们不会寻求非法获得处方	他们试图增强苯二氮卓类药物的镇静作用。 他们通常服用地西泮，剂量高达每天80-120毫克或更多。 他们常常出现严重的戒断症状。 吸毒会导致健康和社会问题。 他们经常非法获取药物和处方。

戒断综合症

所有苯二氮卓类药物均可引起不同程度的戒断综合征。这种病理状况通常表现为各种胃肠道疾病、多汗症、震颤、抽搐、心动过速、嗜睡、头晕、头痛、听觉过敏、烦躁不安。

在某些情况下，随着治疗的突然停止，会出现严重的症状，如严重和长期的抑郁、急性发展的精神病状态、幻觉、角弓反张、舞蹈手足徐动症、肌阵挛、伴有紧张症发作的谵妄状态等。

如果苯二氮卓类药物的疗程不超过3-4周，则很少出现戒断综合征。戒断现象还包括所谓的剂量间症状，或突破性症状——在服用苯二氮卓类药物期间症状再次出现（改编自美国精神病学协会1990年的数据）。停止苯二氮卓类药物治疗时，务必遵循以下基本建议。

• 制定明确的药物治疗使用方案，以避免药物滥用。
• 正确考虑治疗的益处和可能的负面影响之间的平衡非常重要。
• 逐渐减少剂量，仔细监测可能出现的戒断症状。
• 解决替代治疗（心理治疗、行为治疗或药物治疗）的问题。
• 需要在与患者的关系中保持合作精神，以加强依从性。

为避免出现戒断综合征，减少苯二氮卓类衍生物每日剂量的一般建议是，可以较快地减少患者所服用剂量的 50%；然而，随后的减少应更慢地进行（每 4-5 天减少新剂量的 10-20%）。