氯胺酮

在近200种苯环利定衍生物中，氯胺酮是唯一一种在临床上使用的。其他苯环利定衍生物由于大量拟精神病副作用而被淘汰。氯胺酮以弱酸性溶液形式存在，并添加稳定剂苄索氯铵。

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氯胺酮：在治疗中的地位

氯胺酮是一种特殊的药物，不仅因为它具有独特的血流动力学效应，还因为它可用于术前用药（用于儿童）和肌肉注射。对于围手术期并发症风险高（ASA III 级以上）的患者，当需要氯胺酮的拟交感神经和支气管扩张作用时，使用氯胺酮进行麻醉诱导是最佳选择。氯胺酮适用于以下患者的麻醉：

• 低血容量；
• 心肌病（不伴有冠状动脉疾病）；
• 出血性和感染性中毒性休克；
• 心包填塞；
• 压迫性心包炎；
• 伴有右向左分流的先天性心脏缺陷；
• 支气管痉挛性疾病
• 呼吸道（例如哮喘）。

氯胺酮是快速诱导和气管插管的首选药物。它可用于缓解分娩镇痛。对于有恶性高热和急性间歇性卟啉症风险的患者，丙泊酚、氯胺酮和依托咪酯是安全的。

在所有上述情况下，氯胺酮均可用于维持麻醉。它可以作为单药长时间输注或快速推注给药，也可以与其他静脉注射或吸入药物联合使用。需要注意的是，在创伤性腹部手术中使用不含阿片类药物的氯胺酮时，需要大剂量，这会显著减缓恢复速度。氯胺酮是妇产科用于短期诊断和治疗干预的首选麻醉剂。

与BD（咪达唑仑、地西泮）和/或阿片类药物（阿芬太尼、瑞芬太尼）联合使用可缓解或消除不必要的心动过速和高血压。这扩大了氯胺酮在瓣膜性心脏病和缺血性心脏病患者中的应用范围。此外，氯胺酮还能预防觉醒反应。对于胸外科手术和合并慢性阻塞性肺病 (COPD) 的患者来说，氯胺酮能够产生高氧浓度，这一点至关重要。

氯胺酮与布洛芬和/或阿片类药物联合使用，可有效用于传导麻醉、区域麻醉以及术后镇静。氯胺酮在儿科实践中已证明其卓越的有效性。氯胺酮在儿童中较少引起拟精神病性副作用。因此，它不仅可用于诱导、维持麻醉和镇静，还可用于区域阻滞以及手术室外操作：

• 血管外科、诊断和治疗干预；
• 放射学研究；
• 处理伤口和更换敷料；
• 牙科手术；
• 放射治疗等

亚麻醉剂量（镇痛剂量）的氯胺酮通常用于敷料。这能帮助患者快速恢复意识，并促进早期进食，这对烧伤患者至关重要。氯胺酮对自主呼吸的抑制作用较小，且镇痛效果良好，因此对于面部和呼吸道烧伤患者而言不可或缺。

在对儿童进行心导管检查时，解释所获得的数据时必须考虑氯胺酮的内在刺激作用。

氯胺酮通常通过静脉注射给药。在儿科，它可以肌肉注射、口服、鼻腔内注射或直肠注射。肌肉注射时，由于药物通过肝脏的首过效应，需要更大的剂量。

在一些国家，氯胺酮经硬膜外和蛛网膜下腔给药的应用范围有限。这些给药途径的镇痛作用不伴有呼吸抑制。然而，氯胺酮硬膜外麻醉的有效性值得怀疑，因为它对脊髓阿片受体的亲和力比吗啡低数千倍。该药物可能不仅对脊髓有作用，还可能对全身有作用。鞘内给药可产生不同程度的短期镇痛作用。将氯胺酮的S-(+)异构体添加到布比卡因中可增加硬膜外阻滞的持续时间，但不会增加其强度。

作用机制和药理作用

氯胺酮主要作用于丘脑皮质层。其复杂的作用机制包括选择性抑制大脑皮质（尤其是联想区）和丘脑的神经传递。同时，包括海马体在内的部分边缘系统也受到刺激。结果，中脑和丘脑中非特异性连接的功能性紊乱。此外，延髓网状结构中的冲动传递受到抑制，脊髓向高级脑中枢传入的痛觉刺激也受到阻断。

据推测，氯胺酮的催眠和镇痛机制源于其对多种受体的作用。全身麻醉和部分镇痛作用与突触后非竞争性阻断可渗透钙离子的NMDA受体有关。氯胺酮作用于脑部和脊髓背角的阿片受体。它还与单胺能受体、毒蕈碱受体和钙通道存在拮抗关系。抗胆碱能作用表现为支气管扩张、拟交感神经作用和谵妄，并可被抗胆碱酯酶药物部分消除。氯胺酮的作用与对中枢神经系统（CNS）GABA受体的作用和钠通道阻断无关。皮质的活性高于丘脑，这显然与中枢神经系统NMDA受体分布不均有关。

对中枢神经系统的影响

氯胺酮麻醉与其他麻醉剂的麻醉有着根本区别。首先，这种状态类似于强直性昏厥，与正常睡眠不同。患者可能睁开眼睛，瞳孔中度散大，并出现眼球震颤。许多反射得以保留，但不应被视为保护性反射。因此，角膜反射、咳嗽反射和吞咽反射并未完全被抑制。患者通常会出现骨骼肌张力增高、流泪和唾液分泌增多。患者可能出现四肢、躯干和头部不受控制的运动，且不受手术刺激的影响。为确保麻醉效果，患者血浆氯胺酮浓度因人而异：成人为0.6至2 μg/ml，儿童为0.8至4 μg/ml。

此外，与其他静脉注射镇静催眠药物不同，氯胺酮能产生相当显著的镇痛作用。此外，与意识丧失相比，在血浆药物浓度明显较低时即可观察到镇痛作用。因此，亚麻醉剂量即可产生镇痛作用，并且在氯胺酮麻醉后，镇痛作用持续时间较长。镇痛作用对躯体疼痛的影响大于对内脏疼痛的影响。

静脉注射诱导剂量氯胺酮（2毫克/千克）后，患者会在10-20分钟后苏醒。然而，对人物、地点和时间的定向力完全恢复需要15-30分钟，有时甚至需要60-90分钟。在此期间，前行性遗忘症会持续存在，但不如苯二氮卓类药物那样明显。

对脑血流的影响

氯胺酮是一种脑血管扩张剂，可增加脑血流量（MBF）（约60%）和脑血氧饱和度（PMO2），并升高颅内压。由于脑血管对二氧化碳的敏感性得以保留，高碳酸血症可减轻氯胺酮引起的颅内压升高。然而，目前尚无关于氯胺酮升高颅内压能力的共识，尤其是在脑损伤和脊髓损伤患者中。

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脑电图图片

使用氯胺酮时，脑电图 (EEG) 非常具有特异性。在没有 α 节律的情况下，全身超同步 ε 波活动占主导地位，这反映了中枢神经系统的兴奋以及丘脑和边缘系统（但不在皮质中）的癫痫样活动。此外，δ 波指示镇痛活动，而 α 波指示镇痛活动消失。δ 波活动的出现与意识丧失同时发生。高剂量的氯胺酮可引起爆发性抑制。由于信息量低，根据脑电图分析及其变化来确定氯胺酮麻醉深度存在一定困难。使用氯胺酮时可能出现眼球震颤，这也不利于确定麻醉深度。氯胺酮会增加皮质 SSEP 反应的振幅，并在较小程度上增加其潜伏期。脑干 SEP 的反应受到抑制。

氯胺酮不会改变癫痫患者的癫痫发作阈值。尽管健康患者也可能出现肌阵挛，但该药物不具有癫痫发作活性。

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对心血管系统的影响

氯胺酮是一种独特的静脉麻醉剂，其对心血管系统的影响尤为显著。氯胺酮的使用通常伴有血压升高（平均升高25%）、心率加快（平均升高20%）和心输出量增加。这同时会导致心肌做功和耗氧量增加。在健康的心脏中，增加的耗氧量可以通过增加心输出量和降低冠状动脉血管阻力来补偿。氯胺酮可显著增加肺动脉压力、肺血管阻力和肺内分流。

值得注意的是，氯胺酮的血流动力学效应与所用剂量无关，重复给药会导致效应减弱甚至相反。氯胺酮对心脏病患者的血流动力学具有类似的刺激作用。当肺动脉压力初始升高时（例如二尖瓣或某些先天性缺陷），肺血管阻力的增加程度高于全身血管阻力。

氯胺酮刺激血液循环的机制尚不清楚。有理由相信，它并非外周效应，而是通过孤束核中的NMDA受体产生的中枢效应。因此，中枢交感神经刺激作用优于氯胺酮对心肌的直接负性肌力作用。此外，还会释放肾上腺素和去甲肾上腺素。

对呼吸系统的影响

氯胺酮对呼吸中枢对二氧化碳敏感性的影响极小。然而，诱导剂量后，呼吸频率 (MV) 可能会暂时下降。过量用药、快速给药或与阿片类药物合用均可导致呼吸暂停。大多数情况下，动脉血气分析结果不会发生显著变化（PaCO2 升高在 3 毫米汞柱以内）。与其他麻醉药或镇痛药合用时，可能会出现严重的呼吸抑制。在儿童中，氯胺酮对呼吸的抑制作用更为明显。

氯胺酮与氟烷或恩氟烷类似，能松弛支气管平滑肌，降低肺阻力，亚麻醉剂量下可缓解支气管痉挛。即使在哮喘状态下也有效。氯胺酮支气管扩张作用的确切机制尚不清楚。据推测，它与儿茶酚胺的拟交感神经作用以及对支气管突触后烟碱受体、毒蕈碱受体或组胺受体的直接抑制有关。

需要注意的是（尤其是在儿童中），氯胺酮会导致唾液分泌增加，并可能引发气道阻塞和喉痉挛。此外，尽管患者吞咽、咳嗽、打喷嚏和咽反射功能正常，但在氯胺酮麻醉期间仍存在未被察觉的误吸病例。

对胃肠道和肾脏的影响

即使重复使用氯胺酮，也不会影响肝脏或肾脏功能。尽管有证据表明氯胺酮会使肝脏血流量减少约20%。

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对内分泌反应的影响

氯胺酮的内分泌效应在很大程度上是矛盾的。血液循环的亢进被归因于肾上腺皮质系统的激活，以及内源性去甲肾上腺素和肾上腺素的释放。随后，越来越多的证据表明这些心血管反应的中枢机制。氯胺酮诱导给药后，催乳素和促黄体生成素水平也升高。

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对神经肌肉传递的影响

氯胺酮可增强肌张力。然而，它被认为能增强非去极化肌松药的作用。这种相互作用的机制尚未确定。氯胺酮被认为会干扰钙结合或转运，并降低突触后膜对肌松药的敏感性。琥珀胆碱引起的呼吸暂停持续时间增加，这可能反映了氯胺酮对血浆胆碱酯酶活性的抑制。

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耐受性和依赖性

长期服用氯胺酮会刺激酶活性。这部分解释了反复服用该药物的患者对其镇痛作用产生耐受性的原因。例如，在氯胺酮麻醉下频繁更换敷料的烧伤患者中就观察到了这种情况。目前尚无关于重复使用氯胺酮安全限度的可靠数据。耐受性的产生也与氯胺酮成瘾的报道相符。氯胺酮是一种容易被滥用于非医疗用途的药物。

药代动力学

氯胺酮的药代动力学研究不如许多其他静脉麻醉药那样深入。氯胺酮脂溶性高（比硫喷妥钠高5-10倍），这反映在其分布容积较大（约3升/千克）上。由于其脂溶性高且分子量小，氯胺酮易于穿透血脑屏障并迅速起效。静脉注射后1分钟达到血浆峰浓度，肌肉注射后20分钟达到血浆峰浓度。口服时，镇静作用在20-45分钟后显现（取决于剂量）。血浆蛋白结合率极低。

该药物的动力学可用双区段模型描述。推注给药后，药物迅速分布于各器官和组织（11-16分钟内）。氯胺酮在肝脏中代谢，在微粒体细胞色素P450酶的参与下进行。代谢产物主要为N-去甲基化，生成去甲氯胺酮，然后羟基化为羟基去甲氯胺酮。去甲氯胺酮的活性约为氯胺酮的1/3-5。其他代谢物（羟基氯胺酮）的活性尚未得到充分研究。代谢物以无活性的葡萄糖醛酸衍生物形式经肾脏排出。不足4%的氯胺酮原形经尿液排出，不足5%的经粪便排出。

氯胺酮在体内的总清除率几乎等于肝血流量（1.4升/分钟）。因此，肝血流量减少会导致氯胺酮清除率下降。较高的肝脏清除率和较大的分布容积解释了该药物在消除期T1/2相对较短（2至3小时）的原因。

禁忌症

氯胺酮和 S-对映体的外消旋混合物禁用于颅内损伤和颅内压 (ICP) 升高的患者，因为存在进一步升高和呼吸暂停的风险。由于存在高血压、心动过速和心肌耗氧量增加的风险，因此不应将其作为冠状动脉疾病、阵发性室性心动过速、血管动脉瘤、动脉高血压和症状性高血压以及肺动脉高压患者的唯一麻醉药。氯胺酮禁用于不希望眼压升高的患者（尤其是睁眼伤患者）。精神疾病患者（如精神分裂症）以及过去对氯胺酮或其类似物有不良反应的患者也禁用。如果存在术后谵妄的风险（酗酒者、吸毒者），有头部受伤的可能性，需要对精神神经状态进行鉴别评估，则不宜使用氯胺酮。

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耐受性和副作用

有证据表明，氯胺酮稳定剂氯丁醇经蛛网膜下腔和硬膜外注射时具有神经毒性。对于氯胺酮的S-(+)异构体，发生此类毒性的可能性较低。

插入时疼痛

当注射氯胺酮时，静脉壁几乎没有反应。

在氯胺酮麻醉诱导甚至维持过程中（未使用肌松剂），可能会出现肌张力增高、骨骼肌纤维性抽搐以及肢体不自主运动。更多情况下，这并非麻醉不充分的征兆，而是边缘系统受到刺激的结果。

与其他类固醇麻醉药相比，孕烯醇酮在诱导过程中不会引起兴奋。

呼吸抑制

氯胺酮在大多数情况下会导致短期呼吸抑制。然而，如果快速给药、大剂量使用或与阿片类药物合用，体质虚弱的患者通常需要呼吸支持。氯胺酮的间接作用也很重要——例如增强咀嚼肌张力、舌根回缩、唾液和支气管黏液分泌增多。为了预防唾液分泌过多引起的咳嗽和喉痉挛，建议使用格隆溴铵。格隆溴铵优于阿托品或东莨菪碱，因为后者容易穿透血脑屏障，并可能增加谵妄的可能性。

血流动力学变化

心血管刺激是氯胺酮的副作用，并非总是可取。预防此类副作用的最佳方法是使用BD（双相情感障碍）、巴比妥类药物、氟哌利多和吸入麻醉药。肾上腺素能阻滞剂（α和β）、可乐定或其他血管扩张剂均有效。此外，氯胺酮输注给药（无论是否联合BD）均能减少心动过速和高血压的发生。

需要注意的是，对于严重低血容量、循环血容量补充不及时且抗休克治疗不充分的患者，氯胺酮的高动力效应可能导致心肌代偿能力丧失。长时间休克会导致中脑和延髓结构水平的心脏活动调节被破坏，因此，在使用氯胺酮的背景下，不会发生血液循环刺激。

过敏反应

氯胺酮不是组胺释放剂，通常不会引起过敏反应。

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术后恶心呕吐综合征

氯胺酮和程度较轻的羟基丁酸钠都是高度致吐药物。

在静脉镇静催眠药物中，氯胺酮诱发术后恶心呕吐（PONV）的能力仅次于依托咪酯。然而，在大多数情况下，通过适当的预防措施可以避免该药物的这种效应。

觉醒反应

尽管文献报道使用氯胺酮作为唯一或主要麻醉药时觉醒反应的发生率为 3% 至 100%，但在成年患者中，有临床意义的反应发生率为 10% 至 30%。觉醒反应的发生率受年龄（15 岁以上）、剂量（> 2 mg/kg IV）、性别（女性更常见）、心理敏感性、性格类型和使用其他药物的影响。通常做生动梦的人更容易做梦。麻醉期间播放音乐不会降低拟精神病反应的发生率。男女儿童的觉醒反应均较少见。儿童使用氯胺酮和吸入麻醉药后的心理变化没有差异。重复使用氯胺酮时，严重觉醒反应较少见。例如，使用三种或三种以上氯胺酮麻醉药后，严重觉醒反应很少发生。氯胺酮没有特异性拮抗剂。各种药物均被用于减少和治疗觉醒反应，包括巴比妥类药物、抗抑郁药、BD（双相情感障碍）和神经安定剂，但根据一些数据，氟哌利多可能会增加谵妄的可能性。BD，尤其是咪达唑仑，已被证明效果最佳。这种效应的机制尚不清楚，但可能是由于BD的镇静和遗忘作用所致。手术结束时服用吡拉西坦已被证明可以有效预防。

觉醒反应的病因被认为是由于听觉和视觉中继核的抑制导致对听觉和视觉刺激的感知和/或解读障碍。皮肤和肌肉骨骼敏感性的丧失会降低重力感知能力。

对免疫力的影响

氯胺酮不仅不会抑制免疫系统，甚至还会略微增加T淋巴细胞和B淋巴细胞的含量。

相互作用

不建议单独使用氯胺酮进行麻醉。首先，它可以防止苏醒时出现拟精神病反应。这比它延迟苏醒期带来的不便更为重要。其次，它有助于减少其他药物的副作用。第三，氯胺酮的镇痛效果不足以用于创伤性腹部手术，大剂量使用会显著延长苏醒期。

氯胺酮可中和硫喷妥钠和丙泊酚在麻醉诱导和维持过程中对血流动力学的抑制作用。此外，氯胺酮还可显著降低丙泊酚麻醉的成本。由于两者存在相互作用，因此每种药物的剂量应减少约一半。

挥发性麻醉药和 BD 引起的中枢神经抑制会抑制不必要的中枢交感神经效应。因此，它们与氯胺酮合用可能会伴有低血压。此外，挥发性麻醉药本身可引起听觉、视觉、本体感觉幻觉和意识混乱。觉醒反应的风险可能会增加。硫喷妥钠和地西泮可阻断氯胺酮引起的 MBF 增加。氯胺酮与阿托品合用可能导致过度心动过速和心律失常，尤其是在老年患者中。此外，阿托品可能会增加术后谵妄的可能性。泮库溴铵可增强氯胺酮的心脏刺激作用。维拉帕米可降低氯胺酮引起的高血压，但不会减慢心率。

使用减少肝血流量的药物可能会导致氯胺酮清除率降低。挥发性麻醉药也可能产生这种影响。地西泮和锂制剂也会减慢氯胺酮的清除速度。氯胺酮和氨茶碱合用会降低癫痫发作的阈值。将氯胺酮和巴比妥类药物混合在同一注射器中会导致沉淀物形成。

注意事项

尽管非巴比妥类镇静催眠药物具有明显的个体优势和相对安全性，但必须考虑以下因素：

• 年龄。对于老年和体弱患者，建议减少孕烯醇酮和氯胺酮的成人推荐剂量。对于儿童，诱导性推注氯胺酮可能导致呼吸抑制，需要呼吸支持；
• 干预持续时间。在长时间的氯胺酮麻醉干预过程中，可能会难以评估麻醉深度并确定药物的剂量方案；
• 伴有心血管疾病。氯胺酮应谨慎用于全身性高血压或肺动脉高压患者，因为存在血压进一步升高的风险。氯胺酮可能对因创伤性休克或脓毒症导致儿茶酚胺储备耗竭的患者产生心脏抑制作用。在这种情况下，有必要进行术前补充容量的准备；
• 伴随的肾脏疾病不会显著改变氯胺酮的药代动力学和给药方案；
• 分娩镇痛，对胎儿的影响，GHB 对胎儿无害，不抑制子宫收缩，促进宫颈扩张，因此可用于缓解分娩镇痛。如果在引产后 10 分钟内取出氯胺酮，则认为对胎儿是安全的。与硫喷妥钠和一氧化二氮联合使用相比，使用氯胺酮后阴道分娩的新生儿神经生理状态更高，尽管在这两种情况下都低于硬膜外麻醉。没有关于依托咪酯对胎儿安全性的数据。个别报告表明其在怀孕和哺乳期间禁用。由于缺乏镇痛作用，其不适用于分娩镇痛。
• 颅内病变。对于颅内损伤和颅内压升高的患者，氯胺酮的使用被视为禁忌症，需要注意的是，许多早期关于药物对颅内压（ICP）影响的研究都是在患者自主呼吸的背景下进行的。在同一类患者中，在机械通气的背景下使用氯胺酮会导致颅内压下降。预先给予咪达唑仑、地西泮或硫喷妥钠不会导致颅内压显著升高，这使得氯胺酮的使用更加安全。
• 门诊麻醉。应考虑使用氯胺酮期间唾液分泌增加，以及苏醒时出现精神反应的可能性；

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