Leflutab

来氟他布是一种具有免疫抑制治疗活性的药物。它属于基础抗风湿药物。

该药物能阻止细胞增殖过程，调节免疫功能，此外，还能抑制免疫反应并具有抗炎作用。[ 1 ]

来氟米特成分可有效治疗关节炎和其他自身免疫性疾病，也可用于器官移植——尤其是在致敏阶段使用。[ 2 ]

適應症 Leflutab

它被用作治疗类风湿性关节炎或银屑病关节炎活动期的基本元素（以减少疾病表现的强度并延缓关节结构损伤的过程）。

發布表單

治疗物质以片剂形式释放 - 每个容器内有 30 或 90 片（体积 10 毫克），或每个容器内有 15、30 或 90 片（体积 20 毫克）。

藥效學

来氟米特在自身免疫性疾病中，病变早期使用疗效更佳，在体内几乎完全被快速代谢为A771726，体外发挥治疗作用。

元素 A771726 是来氟米特的活性代谢成分，可抑制脱氢乳清酸脱氢酶的作用，并具有抗增殖特性。[ 3 ]

藥代動力學

来氟米特在肝脏和肠道内的系统前代谢（开环）过程中迅速转化为活性分解产物 A771726。

使用14C标记的来氟米特进行的排泄试验数据显示，该药物的吸收率低于82%-95%。A771726达到血浆Cmax所需的时间存在差异；这些值可在给药第一部分药物后1-24小时内观察到。

来氟米特可与食物同服，因为其吸收速度与空腹服用无异。由于A771726的半衰期较长（约14天），在临床试验中，使用0.1g饱和剂量，持续3天即可快速达到A771726的平台期。研究发现，在不使用饱和剂量的情况下，血浆药物浓度的平台期持续时间可达约2个月。

在类风湿性关节炎患者中进行的重复给药研究中，A771726 在 5-25 毫克剂量范围内的药代动力学呈线性。在这些研究中，临床影响与血浆 A771726 浓度和来氟米特的每日剂量密切相关。每日服用 20 毫克后，A771726 的平均血浆平台浓度为 35 μg/mL。平台浓度约为单次给药后血浆浓度的 33-35 倍。

在人体血浆中，A771726 会与白蛋白进行广泛的蛋白质合成。未合成的 A771726 分子约占 0.62%。在所有治疗剂量下，A771726 的合成均呈线性。在类风湿性关节炎或慢性肾衰竭患者血浆中，A771726 的合成略有降低，且变化较大。

A771726 的大量蛋白质合成可能导致其他与蛋白质结合水平高的药物被取代。在临床相关参数下使用华法林进行的体外蛋白质合成相互作用测试未发现任何相互作用。这表明双氯芬酸和布洛芬不能替代 A771726，尽管使用甲苯磺丁脲时 A771726 成分的游离分数会增加两到三倍。元素 A771726 用布洛芬和甲苯磺丁脲替代了双氯芬酸，但这些药物的游离分数仅增加了 10-50%。没有资料表明这种影响具有临床意义。由于 A771726 的大量蛋白质合成，其表观分布容积的值相当低（约 11 L）。未观察到红细胞对该药物的显著吸收。

来氟米特的代谢包括初级代谢（A771726）和多种次级代谢成分（包括TFMA）。药物转化为A771726以及随后的A771726代谢过程并非在单一酶的帮助下进行，而是在细胞的胞浆和微粒体中实现。

与西咪替丁（非特异性抑制血红蛋白 P450 的作用）和利福平（非特异性诱导血红蛋白 P450）的相互作用研究表明，CYP 酶在体内没有显著参与来氟米特的代谢。

A771726 排泄速度较低，表观清除率约为 31 毫升/小时。半衰期约为 14 天。

使用标记剂量的来氟米特时，放射性标记物经尿液和粪便（可能经胆汁排泄）排出的比例相等。单次用药后36天，在粪便和尿液中检测到A771726。尿液中的主要代谢成分是葡萄糖醛酸苷、来氟米特衍生物（主要存在于最初24小时内的样本中）和草胺酸（衍生物A771726）。粪便中主要检测到A771726。

口服活性炭或考来烯胺混悬液后，A771726的排泄率和排出量显著增加，而其血浆浓度降低。据信，这种效应是由于胃肠道内的透析或肝脏和小肠内利用的中断所致。

劑量和管理

治疗必须在医生的监督下进行。

治疗以口服0.1克冲击剂量开始。每日一次，连续服用3天。类风湿性关节炎的维持剂量为10-20毫克（每日一次），银屑病关节炎的维持剂量为20毫克（每日一次）。

治疗效果通常在1-1.5个月后显现，并且其增加可持续长达4-6个月。

• 儿童申请

Leflutab 不适用于 18 岁以下的个人 - 没有关于该药物对幼年类风湿性关节炎的安全性和治疗效果的信息。

在懷孕期間使用 Leflutab

哺乳期或妊娠期禁用本品。开始治疗前应排除妊娠的可能性。

应警告使用该药物的男性该药物具有胎儿毒性作用，并需要采取避孕措施。

禁忌

禁忌症包括：

• 对来氟米特或该药物的其他成分严重过敏；
• 严重类型的免疫缺陷（例如艾滋病）；
• 肝功能障碍；
• 骨髓造血功能严重障碍，严重白细胞减少或血小板减少以及与其他因素相关的贫血（不包括类风湿性关节炎）；
• 无法控制的严重侵扰；
• 严重低蛋白血症阶段（例如，肾病综合征期间）;
• 中度至重度肾功能不全（由于在治疗此类疾病方面的临床经验有限）；
• 未采取避孕措施的育龄妇女。

副作用 Leflutab

主要副作用：

• 胃肠道疾病：恶心，影响口腔粘膜的疾病（嘴唇溃疡，口疮性口炎），稀便，腹膜疼痛和食欲不振，以及肝炎，伴有黄疸的胆汁淤积，胰腺炎和严重阶段的肝脏疾病（功能不全或坏死的活跃期）;
• 造血过程问题：白细胞减少症或血小板减少症，粒细胞缺乏症，贫血和嗜酸性粒细胞增多症；
• CVS功能障碍：血压重度或中度升高和血管炎；
• 代谢过程的改变：低钾血症，乏力和体重减轻；
• 呼吸活动问题：间质过程（包括肺炎）；
• 神经系统疾病：头晕、味觉障碍、感觉异常、乏力、多发性神经病、焦虑和头痛；
• 表皮病变：严重脱发、表皮干燥、湿疹、过敏和多形红斑；
• 与肌肉骨骼系统功能相关的疾病：肌腱发炎或破裂；
• 感染：严重感染（也包括机会性感染）和败血症。

過量

中毒时会出现腹部疼痛、白细胞减少、腹泻、贫血和肝内胆管炎等症状。

停止用药，改用含有考来烯胺的吸附剂。

與其他藥物的相互作用

近期或同时使用血液毒性或肝毒性药物，以及在服用来氟米特后服用其他药物（不考虑其完全消除所需的时间）可能会加剧副作用的严重程度。因此，在过渡期初期应密切监测肝酶和血液学指标。

疫苗接种过程。

不应接种活疫苗。如果计划在停药后进行此类接种，应考虑到来氟米特较长的半衰期。

华法林和其他间接凝血剂。

有资料显示，该药物与华法林合用会导致凝血酶原时间（PT）值升高。A771726 的临床试验中已观察到该药物与华法林存在药代动力学参数相互作用。因此，当该药物与华法林或其他香豆素类抗凝剂合用时，必须密切监测血小板凝血酶原时间 (MHB) 值。

GCS 或 NSAID。

如果患者已经在使用 GCS 或 NSAID，则可以在开始使用 Leflutab 后延长其使用时间。

来氟米特与其他药物的相互作用。

活性炭悬浮液或考来烯胺。

服用来氟米特的患者不应服用上述药物，因为它们会导致A771726的血浆浓度显著且迅速下降。这种影响被认为是由于肝脏和小肠对该成分的利用过程被干扰，或A771726在胃肠道内透析所致。

诱导或抑制血红蛋白P450活性的药物。

使用肝内微粒体进行的单独体外试验表明，血红蛋白 P450 (CYP) 1A2 以及 2C19 和 3A4 参与来氟米特的代谢过程。

当接受多剂量利福平（非特异性诱导血红素蛋白P450作用）治疗的个体单剂量服用该药物时，A771726的Cmax值增加约40%，而AUC值几乎保持不变。该反应的机制尚未确定。

来氟米特对其他药物的影响。

与瑞格列奈（CYP2C8 底物）相关的作用。

重复服用A771726后，该物质的平均Cmax和AUC值分别增加了1.7倍和2.4倍。这表明A771726在体内作用时会抑制CYP2C8酶。对于使用经CYP2C8酶参与代谢的药物（其中，除瑞格列奈外，还包括吡格列酮与紫杉醇或罗格列酮的联用）的患者，有必要监测其病情，因为这些药物可能产生更强的药效。

对咖啡因（是 CYP1A2 元素的底物）产生的效果。

重复使用A771726时，该物质的平均Cmax和AUC分别下降了18%和55%。由此可以得出结论，A771726在体内条件下能够微弱地诱导CYP1A2的作用。因此，应谨慎使用与CYP1A2元件代谢相关的物质（例如阿洛司琼与度洛西汀、替扎尼定和茶碱），因为它们的有效性可能会被削弱。

对 OATP 元素 3 底物的影响。

重复服用A771726后，头孢克洛的Cmax平均值（增加1.43倍）和AUC平均值（增加1.54倍）均有所升高。这表明A771726在体内抑制了OATP 3的活性。因此，在与OATP 3的底物（除头孢克洛外，还包括环丙沙星、甲氨蝶呤与青霉素、齐多夫定与吲哚美辛、西咪替丁与酮洛芬以及呋塞米）联合使用时，必须格外谨慎。

与乳腺癌耐药蛋白 BCRP 或 OATP 成分 P1B1/B3 的底物相关的效应。

重复服用A771726后，瑞舒伐他汀的平均Cmax值和AUC均增加（分别增加2.65倍和2.51倍）。然而，这种增加并未对HMG-CoA还原酶的活性产生显著影响。若与本品同时服用，瑞舒伐他汀的每日最大剂量应为10毫克。

使用其他BCRP药物（包括柳氮磺吡啶、阿霉素与甲氨蝶呤、柔红霉素和拓扑替康）和OATP底物时也需谨慎，尤其是那些抑制HMG-CoA还原酶的药物（包括普伐他汀与利福平、辛伐他汀和瑞格列奈与阿托伐他汀以及那格列奈）。应密切监测患者，以发现上述药物过量暴露的迹象，并在必要时减少剂量。

对口服避孕药的影响（炔雌醇 0.03 毫克和左炔诺孕酮 0.15 毫克）。

重复使用元件 A771726 后，炔雌醇（分别增加 1.58 倍和 1.54 倍）和左炔诺孕酮（分别增加 1.33 倍和 1.41 倍）的平均 Cmax 值和 AUC 均增加。虽然未检测到对避孕效果的负面影响，但应考虑所用口服避孕药 (OC) 的类型。

与华法林相关的效果。

A771726 与华法林联合使用时，INR 峰值下降了 25%（与单独使用华法林相比）。因此，在联合用药期间需要密切监测 INR 水平。

儲存條件

应将来氟他布存放在密闭容器中，放在幼儿接触不到的地方，以防止受潮。

保質期

Leflutab 可在治疗产品生产之日起 30 个月内使用。

类似物

该药物的类似物是药物 Arava。