抗癫痫药物

乙内酰脲

乙内酰脲类化合物的特征在于，苯酚环与一个五元环相连，该五元环的四个角上由交替排列的酮基和硝基组成。取代连接在构成第五个角（位于两个酮基之间）的氮原子上的侧链，会显著影响化合物的药理活性。除苯妥英外，还有三种乙内酰脲类化合物用作抗癫痫药物。其中第一种是5-乙基-5-苯基乙内酰脲，它出现得早于苯妥英。其抗惊厥和镇静作用已被用于治疗锥体外系疾病。然而，药物过敏的高发性限制了其使用。

苯妥英

苯妥英于1938年作为第一种非镇静性抗癫痫药物投入临床。其抗惊厥作用已在实验动物身上通过最大电休克模型得到证实。苯妥英至今仍是美国治疗部分性癫痫和继发性全身性癫痫最常用的药物。

苯妥英在中枢神经系统有多个作用位点。其最终作用是限制癫痫活动从其最初产生部位大脑皮层扩散，并降低最大癫痫活动。苯妥英在实验动物最大电击剂量下阻断癫痫发作的能力，使我们能够预测其在部分性癫痫发作和继发性全身性癫痫发作中的有效性。同时，苯妥英无法阻断戊四唑引起的癫痫发作，这与其在失神发作中无效相关。

苯妥英钠可阻断强直后增强效应（即高频刺激后神经系统活动的增强）的发生。强直后增强效应与神经元可塑性过程相关，而神经元可塑性是这些细胞的重要特征；然而，它也可能参与癫痫放电的放大和传播。苯妥英钠被认为通过阻止钙离子进入神经元或增加神经元钠通道的不应期来阻断强直后增强效应。后者似乎是苯妥英钠作用的关键，因为它已被证明能够减弱多个神经系统中的长时间高频放电。

虽然苯妥英不会影响单个动作电位的幅度或结构，但它确实会降低神经元在短时间去极化刺激下产生动作电位的速率。这种效应是由于神经元钠通道被阻断所致，仅发生在去极化的细胞中，并被超极化所阻断。因此，苯妥英的作用机制可能与稳定神经元钠通道的非激活状态有关。这种效应依赖于细胞的活性，在非快速放电的神经元中不会观察到。

苯妥英钠还可能通过阻断突触前神经末梢的L型钙通道，抑制某些神经递质的释放，从而抑制突触传递。在治疗浓度下，苯妥英钠还会影响使用钙调蛋白的脑细胞钙调节系统。

尽管苯妥英钠会引起多种副作用，这些副作用可分为剂量依赖性、特异性和慢性，但它仍然是治疗部分性和继发性全身性癫痫的常用药物。

剂量依赖性毒性作用主要与苯妥英钠对中枢神经系统的作用有关，这可能是由于其能够阻断快速放电的神经元。脑内许多细胞通常以快速爆发的方式放电，因此对血液中治疗浓度的苯妥英钠的作用非常敏感。例如，对平衡和姿势快速变化作出反应的前庭核就是此类系统的一个例子。苯妥英钠对这些细胞的作用可以解释共济失调的发生。由于脑桥中的眼球运动中枢也由快速放电的神经元组成，这些神经元能够抵抗眼眶弹力的阻力，维持偏心凝视方向，因此该系统快速放电的减弱会导致眼球震颤的出现。嗜睡、意识模糊和头晕是苯妥英钠的其他剂量依赖性副作用。这些副作用在药物的治疗血药浓度（10-20 μg/ml）甚至更低浓度（对这些副作用过敏或同时服用多种药物的患者）下均可观察到。当药物血药浓度升高至20-40 μg/ml时，共济失调、构音障碍、嗜睡、意识模糊和眼球震颤等症状会更常见。极高的血药浓度（通常高于40 μg/ml）会导致严重的脑病，并伴有眼肌麻痹，有时甚至昏迷。

苯妥英钠引起的锥体外系并发症并不常见，但可能很严重。这些并发症可能表现为肌张力障碍、舞蹈手足徐动症、震颤或扑翼样震颤。这些影响可能是特异性的，也可能是剂量依赖性的，因为降低剂量有时会导致运动功能亢进的消退。

苯妥英对认知功能的影响尤其受到关注。尽管普遍认为苯妥英对认知功能的损害程度小于巴比妥类药物，但对于其对认知功能的损害程度是否大于卡马西平仍存在争议。尽管初始数据有利于卡马西平，但后续分析表明，在血药浓度相当的情况下，这两种药物对认知功能的损害程度相似。

由于苯妥英钠影响房室传导和心室自律性，快速肠外给药可能引起心律失常和低血压，尽管其中一些影响无疑与作为溶剂的丙二醇的作用有关。虽然剂量依赖性胃肠道影响罕见，但部分患者在服药期间会出现恶心、呕吐、上腹部不适以及体重减轻或增加。

苯妥英最显著的特异反应是过敏，通常表现为麻疹样皮疹。该药物更严重的皮肤并发症包括剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症，发病率为1/10,000至1/50,000。发热、关节痛、淋巴结肿大和流感样综合征可能单独出现，也可能与皮疹同时出现。淋巴结肿大可能严重到足以怀疑淋巴瘤。

苯妥英在肝脏代谢，急性和慢性给药均可能引起肝毒性。约10%的患者会出现天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 轻度升高。虽然胆汁淤积的体征和碱性磷酸酶轻度升高较为常见，但血清胆红素升高相对罕见。亚急性或慢性苯妥英给药可能会诱导细胞色素P450酶γ-谷氨酰转肽酶，但这并非肝损伤的征兆。停用苯妥英治疗的决定应基于临床表现和连续的肝功能检查，而非单次酶学检测。

苯妥英钠引起的血液学不良反应相对罕见，但可能非常严重，甚至致命。这些并发症包括白细胞减少、血小板减少、粒细胞缺乏症、弥漫性血管内凝血和孤立性红细胞再生障碍。长期使用苯妥英钠有时会出现大红细胞增多症和巨幼红细胞性贫血；服用叶酸后，这些症状会消退。苯妥英钠还可能引起狼疮综合征特征性的免疫学改变，例如抗核抗体水平升高，以及间质性肾炎、结节性多动脉炎和其他免疫功能障碍的表现。苯妥英钠偶尔会降低血清中的免疫球蛋白水平。

苯妥英钠的潜在慢性毒性限制了其使用，其中最令人担忧的是其可能导致的皮肤损害。苯妥英钠会导致皮下组织增生，从而导致鼻梁皮肤增厚、面部特征粗糙、牙龈增生（有时需要正畸手术进行矫正）以及面部和躯干毛发生长。25%-50%的患者会出现牙龈增生，尤其是在口腔卫生不良的患者中，尽管这种皮肤损害在女性和儿童中更为明显。结缔组织增生有时会导致杜普伊特伦挛缩、佩罗尼氏病和肺纤维化。

苯妥英钠也可能引起多发性神经病，通常表现为跟腱反射消失和周围神经纤维兴奋传导略微减慢。服用苯妥英钠时，很少出现临床上显著的神经病，并伴有无力和感觉障碍。

长期服用苯妥英钠可能会因维生素D前体转化为代谢活性形式受损而出现类似佝偻病的症状。尽管近一半服用苯妥英钠数年的患者骨密度和血清25-羟基胆钙化醇水平出现显著变化，但骨折或骨痛的发生率极为罕见。尽管如此，一些医生仍建议同时服用维生素D和苯妥英钠。

长期使用苯妥英钠会导致内分泌系统功能受损，因为该药物会与血清蛋白紧密结合，从而增加甲状腺激素的清除率。虽然大多数患者的甲状腺功能正常，血液中的促甲状腺激素水平也正常，但有些患者会出现甲状腺功能减退症。苯妥英钠还会损害糖尿病患者的胰岛素分泌，在极端情况下甚至会引发高血糖症。苯妥英钠还会增加血液中促肾上腺皮质激素和皮质醇的浓度，减少抗利尿激素的释放，增加促黄体生成素的分泌，并增强睾酮和雌二醇的代谢。这些作用以及对癫痫样放电的影响，可能会影响性活动背后的生理过程。

长期使用苯妥英钠治疗的犬只常出现小脑萎缩，伴有浦肯野细胞减少。这种萎缩是由癫痫发作还是药物本身引起的，目前仍存在争议。这两种因素似乎都有作用，因为已有研究表明，长期服用苯妥英钠会导致健康犬出现小脑萎缩。但这种现象的临床意义尚不清楚。

胎儿乙内酰脲综合征具有多种形态学表现：唇裂、腭裂、眼距过宽、房间隔和室间隔缺损、骨骼和中枢神经系统发育异常、尿道下裂、肠道畸形、发育迟缓、手指及手指皮肤纹路发育不全、智力低下。该综合征更准确的名称是胎儿抗惊厥综合征，因为许多患有该综合征的新生儿在宫内接触过多种抗癫痫药物。

苯妥英钠有游离酸和钠盐两种形式。最常用的形式是苯妥英钠，以胶囊形式提供，每粒胶囊含30毫克和100毫克苯妥英钠。后者剂量相当于92毫克游离酸。其他形式的苯妥英钠，包括含50毫克苯妥英钠的片剂（Dilantin Infatab）和仿制药，半衰期比常规苯妥英钠短。苯妥英钠也可制成口服混悬液，因为这种途径吸收良好（半衰期约为22小时）。超过95%的苯妥英钠吸收后在肝脏中代谢，主要通过葡萄糖醛酸化进行。苯妥英钠主要由P450酶家族中的CYP2C同工酶代谢。

苯妥英的治疗血药浓度通常为10-20 μg/ml。苯妥英代谢的一个重要特点是其非线性动力学：当口服药物剂量增加时，药物血清浓度在相对较窄的范围内线性增加，之后即使剂量略有增加也会导致其血药浓度急剧升高。这是因为肝脏停止以与血清浓度成比例的速率代谢苯妥英（一级动力学），而是开始以恒定速率代谢苯妥英（零级动力学）。一旦血药浓度达到治疗范围的下限，应每周增加剂量一次，每次不超过30毫克，以避免出现严重的中毒症状。

苯妥英钠与血清蛋白（尤其是白蛋白）广泛结合，约10%的药物总量为游离态。由于只有未结合的苯妥英钠才能穿过血脑屏障，因此血清蛋白结合率的变化可能会影响药物的作用。这在某些情况下尤为重要，例如营养不良或慢性疾病引起的低蛋白血症，以及妊娠期间血清蛋白水平的变化。虽然妊娠期间血清苯妥英钠总浓度会下降，但游离苯妥英钠的浓度可能保持不变。

苯妥英几乎存在于所有体液中，包括脑脊液、唾液（可作为测量游离苯妥英浓度的来源）、母乳和胆汁。由于苯妥英脂溶性高，其在脑内富集，其脑内浓度可达血清总浓度的100%-300%。

苯妥英钠与多种其他药物有相互作用。因此，它可能影响其他药物的吸收、与血清蛋白的结合、代谢和药效动力学，或受其他药物的影响。

抗癫痫药物之间的相互作用复杂多变。例如，苯巴比妥会诱导代谢苯妥英的肝酶，但同时也会取代苯妥英与血清蛋白的结合，并与其竞争代谢酶。因此，同时服用苯巴比妥时，苯妥英的浓度可能会升高或降低。苯妥英与卡马西平或丙戊酸之间的相互作用也各不相同，但在大多数情况下，苯妥英会增强其他药物的代谢，因此需要增加这些药物的剂量。相反，卡马西平会抑制苯妥英的代谢，从而增加其血清浓度。苯妥英与扑米酮之间的相互作用更加复杂。苯妥英会降低血清中扑米酮本身的浓度，但会增加其代谢物苯巴比妥的血液浓度。非尔氨酯和托吡酯会升高苯妥英钠的血清浓度，而氨己烯酸则会降低苯妥英钠的血液浓度。这些变化通常发生在10%-30%的范围内。

苯妥英钠适用于治疗部分性及继发性全身性癫痫发作，包括癫痫持续状态。这些发作包括局灶性运动性癫痫、局灶性感觉性癫痫、复杂部分性癫痫以及继发性全身性强直阵挛性癫痫。苯妥英钠也可用于治疗原发性全身性强直阵挛性癫痫，但通常对失神发作、肌阵挛性癫痫和失张力性癫痫无效。对于癫痫持续状态，苯妥英钠可以静脉注射，负荷剂量为18-20毫克/千克。然而，在这种情况下，最好使用磷妥英钠，负荷剂量也为18-20毫克/千克。在其他情况下，如果必须在24小时内达到血药治疗浓度，则可口服该药，负荷剂量为400毫克，每日3次。由于存在胃肠道不良反应的风险，特别是对于以前未接受过苯妥英治疗的患者，因此通常将单次口服剂量限制在 500 毫克。在不太紧急的情况下，苯妥英治疗的起始剂量为 300 毫克/天（或 3-5 毫克/千克）。由于该药物的半衰期为 22 小时，因此该剂量可在 5-7 天内达到稳态。虽然苯妥英胶囊可以每日服用一次，但其他剂型的苯妥英可能需要每日服用两次，具体取决于生物利用度的差异。苯妥英剂量可每周增加 100 毫克，直至达到治疗效果或毒性，或达到推荐的 10-20 微克/毫升的治疗范围。达到治疗范围后，进一步的剂量增加一次不得超过 30 毫克，以避免进入代谢曲线的非线性部分和相关的突发毒性作用的风险。一次服用含有50毫克该物质的胶囊通常无法确保全天维持药物的治疗浓度。苯妥英钠口服混悬液含有125毫克活性成分，盛于5毫米量匙中，并含有0.6%的酒精。另有5毫升含30毫克该药物的混悬液可供选择。由于儿童代谢速度比成人快，建议该年龄段儿童每日服用两次。

静脉注射苯妥英钠时，不应与葡萄糖混合，因为葡萄糖会降低其溶解度。给药速度不应超过每分钟50毫克。给药期间和给药后，应监测血压和心脏传导，以便及时发现心脏传导障碍或血压下降。苯妥英钠可每日给药数十年。长期使用后，它仍然是一种有效且耐受性良好的药物。一些患者服用苯妥英钠已超过50年。虽然该药通常仍然有效，但部分患者出现了快速耐受现象。除非出现副作用需要更快速停药，否则应在1-3个月内逐渐停药。

建议苯妥英钠治疗的起始剂量为每天3-7毫克/千克体重，最常用的剂量是每天5毫克/千克体重（普通成年人每天300毫克）。此剂量通常分1-2次服用。长效胶囊（含100毫克和30毫克活性物质）或混悬液（含125毫克或30毫克活性物质，5毫升）均可用于治疗。服用仿制药或短效制剂时，每日剂量应分2-3次服用。用于肠外给药的苯妥英钠以溶液形式提供，其中苯妥英钠浓度为50毫克/毫升，装在2毫升的安瓿瓶或小瓶中。用于肠外给药的苯妥英钠不应肌肉注射，因为它会对组织产生刺激作用。

磷苯妥英

磷苯妥英是苯妥英的磷酸酯，其水溶性比母体化合物更高。磷苯妥英在肺和血管中被磷酸酶分解成苯妥英，半衰期为10分钟。由于磷苯妥英在水溶液中的溶解度比苯妥英高，因此它不需要像苯妥英那样加入丙二醇和乙醇胺来稳定溶液。据信，静脉注射苯妥英的一些副作用与这些溶剂有关。

与静脉注射苯妥英相比，磷苯妥英引起的注射部位疼痛和刺激较少。此外，与苯妥英相比，磷苯妥英血管外注射时引起的低血压、心律失常和组织坏死较少。这些优势已得到临床试验和临床经验的支持。

尽管磷苯妥英分子比苯妥英重50%，但苯妥英和磷苯妥英的剂量被认为是等效的。因此，服用1000毫克磷苯妥英与服用1000毫克苯妥英产生的血清苯妥英浓度相同。磷苯妥英可以以每分钟150毫克的速度安全给药，比苯妥英快三倍。这使得给药速度更快，蛋白结合特性也更佳，使磷苯妥英血药浓度上升的速度与单独使用苯妥英的速度一样快。磷苯妥英也可以肌肉注射。

磷苯妥英的副作用与苯妥英基本相同，但似乎较轻。例外情况是快速注射磷苯妥英可能导致面部、躯干或生殖器瘙痒，这可能是由于代谢过程中形成甲酸所致。使用磷苯妥英的其他重要问题是其成本较高（与苯妥英相比）且供应有限。此外，还存在混淆的风险：苯妥英可能与磷苯妥英混淆，这可能导致静脉注射苯妥英过快且存在潜在危险。

乙妥英

乙妥英自1956年开始使用。它通常用于苯妥英有效但其毒性作用使其无法继续使用的情况。乙妥英几乎不会造成外观缺陷，其引起的共济失调程度也比苯妥英轻。乙妥英的缺点包括半衰期短，需要每天服用3-4次，而且疗效显然不如苯妥英。乙妥英有250毫克和500毫克的片剂。其作用机制可能与苯妥英相似。治疗开始时，剂量为250毫克，每天4次（1克/天），或者用250-500毫克的乙妥英代替100毫克的苯妥英，每天服用一次。乙妥英的剂量可以每周增加250-500毫克，直到达到疗效或出现无法忍受的副作用。总剂量可达2-3克/日。治疗血清浓度通常为15-45微克/毫升。乙妥英钠引起的副作用与苯妥英钠相同，但发生率较低。乙妥英钠唯一相对独特的副作用是视觉感知失真，表现为感知光亮度增加。当用乙妥英钠替代苯妥英钠时，苯妥英钠引起的牙龈增生和外观改变可能会消退。

另一种具有临床重要性的乙内酰脲是美芬妥英，其化学名为3-甲基-5-乙基-5-苯基乙内酰脲。美芬妥英的治疗作用源于其活性代谢物5-苯基乙内酰脲，该代谢物由美芬妥英经去甲基化反应生成。美芬妥英的性质类似于乙内酰脲和巴比妥酸盐，在实验动物的最大电休克模型和戊四氮唑癫痫发作模型中均有活性。美芬妥英于1945年上市，用于治疗部分性癫痫和继发性全身性癫痫。美芬妥英的片剂规格为100毫克。每日剂量范围为200至800毫克。由于美芬妥英的活性代谢物的消除半衰期约为3至6天，因此建议每日服用一次。虽然美芬妥英对部分性及继发性全身性癫痫发作有效，但由于毒性较大，并非首选药物。与苯妥英相比，美芬妥英更容易引起皮疹、淋巴结肿大、发热以及严重甚至致命的血液系统并发症。

巴比妥类药物

苯巴比妥于 1912 年投入临床实践，此后几十年一直是使用最广泛的抗癫痫药物。目前，在那些高度重视抗癫痫药物成本和给药便利性的国家，苯巴比妥是治疗某些类型癫痫的首选药物。在美国，由于苯巴比妥明显的镇静作用和对认知功能的负面影响，其使用量有所下降。苯巴比妥的化学名称为 5-乙基-5-苯基巴比妥酸。由于理化性质不同，不同巴比妥类药物的作用差异很大。长效巴比妥类药物（如苯巴比妥）具有抗癫痫作用，而短效巴比妥类药物（如硫喷妥钠和美索比妥）对癫痫发作相对无效，甚至可能增加癫痫样活动。苯巴比妥和扑米酮是治疗癫痫最常用的两种巴比妥类药物。

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苯巴比妥

苯巴比妥在许多实验性癫痫模型中均有活性，包括最大剂量电休克和戊四唑癫痫发作模型。尽管实验模型研究表明苯巴比妥的活性谱比苯妥英和卡马西平更广，但临床上苯巴比妥最有效的癫痫发作类型与这些药物相同，即部分性癫痫发作和继发性全身性癫痫发作。

苯巴比妥通过增加受体氯通道在GABA刺激下开放的持续时间，增强GABA受体介导的抑制性突触后电位。除了增强抑制性突触后电位外，苯巴比妥还能减弱培养神经元对谷氨酸的兴奋性反应，阻断神经元的快速放电（可能通过作用于钠通道），并在某些情况下阻断钙离子进入神经元。

苯巴比妥口服或肌肉注射后吸收良好。苯巴比妥的治疗血药浓度范围为5至40 μg/ml，但通常在10至30 μg/ml之间。血液中约45%的苯巴比妥与血清蛋白结合，但只有游离部分（55%）能够穿透脑组织。苯巴比妥经肝细胞色素P450酶系统代谢。虽然苯巴比妥会诱导肝微粒体酶，但这不会导致明显的自身诱导。相当一部分（25%）的苯巴比妥原型药物经肾脏排泄；其余部分在肝脏中代谢，主要转化为β-羟基苯巴比妥。苯巴比妥及其代谢物的消除呈线性，药物半衰期为72至120小时。新生儿的半衰期可能长达150小时，并在出生后最初几年逐渐缩短。由于半衰期较长，苯巴比妥可以每日服用一次，除了习惯之外，没有其他理由建议每日服用三次。如果治疗开始时未使用负荷剂量的苯巴比妥，则需要数周的给药才能达到稳态血清浓度。

添加丙戊酸会使苯巴比妥的血药浓度迅速升高20-50%，而同时服用苯妥英对苯巴比妥的血药浓度有不同程度的影响。卡马西平、托吡酯和苯二氮卓类药物通常不会影响苯巴比妥的血药浓度。由于苯巴比妥诱导肝微粒体酶，添加苯巴比妥时其他抗癫痫药物的代谢转化会加速。虽然苯巴比妥增加苯妥英的代谢，但乙内酰脲的血清浓度可能不会改变，因为两种药物竞争相同的代谢途径。苯巴比妥可能导致卡马西平血药浓度略有下降，10,11-卡马西平环氧代谢物水平发生不同程度的变化，以及丙戊酸血药浓度略有下降。许多药物会影响苯巴比妥的血药浓度，包括丙氧芬和吩噻嗪类药物，它们会增加血液中巴比妥酸盐的浓度。相反，苯巴比妥会降低茶碱、四环素、香豆素、吩噻嗪类药物和维生素D的血药浓度。与苯妥英和卡马西平一样，苯巴比妥也会降低内源性雌激素水平，这会导致低剂量口服避孕药失效。苯巴比妥与其他镇静剂和催眠药（包括酒精和苯二氮卓类药物）合用时，可能会引起危及生命的呼吸抑制。

苯巴比妥用于治疗部分性癫痫发作和继发性全身性癫痫发作的急性和慢性治疗。虽然它也可用于治疗主要为全身性强直阵挛性癫痫发作、失张力性癫痫发作、失神发作和肌阵挛性癫痫发作，但其在这些情况下的疗效差异较大。为达到治疗血药浓度，成人苯巴比妥的每日剂量应为1-1.5毫克/千克；儿童苯巴比妥的每日剂量应为1.5-3.0毫克/千克。癫痫持续状态时，苯巴比妥可静脉注射，负荷剂量为18-20毫克/千克，输注速度不超过100毫克/分钟。如果不使用负荷剂量，则数周后血药浓度可达到稳态。

苯巴比妥在控制部分性癫痫发作方面与苯妥英钠和卡马西平一样有效，可作为新生儿癫痫发作和儿童热性惊厥的首选药物。然而，在后一种情况下，苯巴比妥常常导致儿童出现多动症和学习困难。

苯巴比妥的主要剂量依赖性副作用之一是嗜睡。其镇静作用在治疗的前1-2个月最为明显。服用苯巴比妥多年的患者通常直到逐渐停药才会察觉到镇静作用和疲劳感。该药物作用于中枢神经系统引起的其他副作用——共济失调、构音障碍、头晕、眼球震颤、认知障碍——也较为常见，尤其是在血液中药物浓度较高的情况下。

服用苯巴比妥的儿童和老年人有时会出现反常性多动，而不是镇静。所有患者在服用苯巴比妥时都可能出现一些抑郁症状，这会增加自杀行为的风险。

苯巴比妥的特殊不良反应包括超敏反应、皮疹以及罕见的血液学和肝脏并发症。男性服用苯巴比妥可能出现性功能障碍，女性服用苯巴比妥可能出现性欲下降。肝坏死、胆汁淤积和胃肠道反应罕见。

苯巴比妥引起的肝微粒体酶活性升高可能影响维生素D代谢，导致骨软化症，并可能导致叶酸缺乏和巨幼细胞性贫血。此外，长期服用苯巴比妥可能诱发结缔组织增生，尽管其外观缺陷通常不如苯妥英钠明显。苯巴比妥引起的结缔组织增生可能导致手部杜普伊特伦挛缩、佩罗尼氏病、肩周炎以及弥漫性关节痛（伴或不伴有掌侧纤维瘤病，即莱德豪斯综合征）。

苯巴比妥对认知功能有不良影响，即使停药后，这些影响也可能持续存在。Farwell（1990）发现，服用苯巴比妥的儿童智商比对照组低8.4分，停药6个月后，智商比对照组低5.2分。

尽管美国妇产科医师学会 (ACG) 推荐使用苯巴比妥治疗妊娠期癫痫，但几乎没有确凿证据表明，在这种情况下，它比大多数其他抗癫痫药物更安全。妊娠期使用苯巴比妥与胎儿畸形有关，包括气管食管瘘、小肠和肺发育不全、指（趾）畸形、室间隔缺损、尿道下裂、脊髓脊膜膨出、智力低下和小头畸形。目前尚无直接证据表明这些畸形与苯巴比妥的使用有关；这些畸形可能由同时服用的其他抗癫痫药物、癫痫本身或其他潜在疾病引起。

苯巴比妥和其他诱导肝酶活性的药物（例如苯妥英钠和卡马西平）会加速凝血因子（包括凝血酶原）的代谢，导致新生儿出血性并发症。在分娩前一周，给孕妇口服10毫克维生素K，可以预防这些并发症。由于无法预测确切的出生日期，因此应在妊娠8个月后开始服用维生素K。

苯巴比妥有15、30、60和100毫克片剂可供选择。服用苯巴比妥时需特别小心，因为不同浓度的片剂常常被患者误认为是同一种“小白药丸”，并可能误服不同浓度的片剂。成人治疗通常以每日90-120毫克的剂量开始（除非使用负荷剂量）。虽然100毫克片剂更方便，但最好在治疗开始时服用3-4片30毫克片剂；这有助于逐渐调整剂量。15毫克片剂可能有助于精确调整剂量或逐渐停药，除非出现严重的副作用而需要更快速地停药，否则停药过程可能需要数月。静脉注射苯巴比妥有多种浓度可供选择。静脉给药速度不应超过100毫克/分钟，以防出现呼吸和心脏抑制。一些非肠道苯巴比妥制剂含有丙二醇，该成分具有组织刺激性。

扑米酮

它是苯巴比妥的2-脱氧类似物。它对癫痫发作有效，可能得益于其两种活性代谢物——苯乙基丙二酸 (PEMA) 和苯巴比妥。在实验条件下，扑米酮在最大电击诱发的癫痫模型中与苯巴比妥效果相同，但在戊四唑诱发的癫痫模型中效果较差。同时，它在肌阵挛性癫痫模型中优于苯巴比妥。

扑米酮和FEMC是相对较短的化合物，半衰期为5-15小时。约一半的扑米酮剂量以原型经肾脏排泄。苯巴比妥血清浓度达到稳态似乎与扑米酮的疗效起效时间相对应。扑米酮口服吸收良好。约25%的扑米酮与血清蛋白结合。扑米酮与苯巴比妥具有相同的药物相互作用。

扑米酮用于治疗部分性癫痫发作、继发性全身性癫痫发作以及偶尔发生的肌阵挛性癫痫发作。尽管大多数对照研究表明扑米酮与苯巴比妥疗效相当，但服用扑米酮的患者退出研究的比例高于服用苯巴比妥、卡马西平和苯妥英钠的患者。这是因为服用扑米酮后，副作用（嗜睡、恶心、呕吐、头晕）的发生率显著升高，尤其是在治疗的第一周。持续服用扑米酮超过1个月的患者退出研究的比例并不高于服用其他药物的患者。在此期间，两种药物的副作用发生率和有效性并无显著差异。服用扑米酮的患者中约有 63% 经过 1 年的治疗后不再发作，而服用苯巴比妥的患者中这一比例为 58%，服用卡马西平的患者中这一比例为 55%，服用苯妥英的患者中这一比例为 48%。

使用扑米酮的一个重要特点是需要缓慢调整剂量。一些患者在服用首剂后会出现严重的嗜睡症状。严重的嗜睡症状可能会持续数天。因此，建议以50毫克的测试剂量开始治疗。如果患者能够耐受此剂量，则可以开具下一个剂量——125毫克，应在晚上服用，连续服用3-7天。随后，每3-7天增加125毫克的剂量。成人有效剂量通常为250-500毫克，每日3次。鉴于扑米酮及其代谢物FEMC的半消除期较短，建议全天分次服用。如果出现夜间癫痫发作，可以在晚上开具全天剂量。采用这种治疗方案，苯巴比妥水平将全天保持恒定。

扑米酮的血液治疗浓度为4至15微克/毫升，最常见为12微克/毫升。由于半衰期短，扑米酮的浓度可能在一天内发生变化。一些医生会忽略扑米酮的血液浓度，而只评估苯巴比妥的平衡浓度。由于苯巴比妥的半衰期较长，其平衡浓度与服药至采血时间无关。

由于戒断性癫痫发作风险高，停药时应格外谨慎。除非出现严重副作用，需要更快速停药，否则通常会在几个月内逐渐停药（换用125毫克和50毫克的药片）。

扑米酮的副作用与苯巴比妥相同。这些副作用包括嗜睡、共济失调、认知障碍、抑郁、易怒、多动和胃肠道反应。其特异性副作用和慢性副作用与苯巴比妥相同。

扑米酮有50毫克、125毫克和250毫克片剂，以及口服混悬液（250毫克溶于5毫升）。扑米酮在美国不提供肠外给药。无法口服扑米酮的患者可以暂时给予苯巴比妥肠外给药。换药时，应注意250毫克扑米酮约相当于30毫克苯巴比妥。

其他巴比妥类药物

甲基苯巴比妥（甲基苯巴比妥）适用于治疗部分性、继发性全身性癫痫，以及可能的原发性全身性癫痫。然而，它似乎对失神发作无效。

口服时，甲苯巴比妥的吸收不如苯巴比妥完全，因此其剂量应比苯巴比妥高 50-300%。还应考虑到该化合物有两种外消旋形式，它们在吸收、效力和代谢方面有所不同。约 66% 的甲苯巴比妥与血清蛋白结合，结合对映体的消除半衰期约为 48 小时。甲苯巴比妥在肝脏中代谢，其代谢物随尿液排出。大部分药物在肝脏中去甲基化为苯巴比妥，这使得在与甲苯巴比妥达到平衡后可以测量苯巴比妥的治疗浓度。虽然甲苯巴比妥通过芳香羟基化代谢会形成其他化合物，但尚不清楚这些化合物是否有助于该药物的治疗作用。血液中甲基巴比妥的治疗浓度为0.5至2.0μg/ml，但血液中的苯巴比妥浓度被认为是更可靠的指标，与临床效果的相关性更好。

甲苯巴比妥的适应症和副作用与苯巴比妥相同。尽管一些医生认为，在某些情况下，甲苯巴比妥的镇静作用不如苯巴比妥明显，但这尚未得到临床试验的证实。与其他巴比妥类药物一样，甲苯巴比妥也可能导致药物依赖。

成人有效剂量为每日400-600毫克。甲基巴比妥有32毫克、50毫克和100毫克三种规格的片剂。5岁以下儿童的处方剂量为每日50-100毫克，5岁以上儿童的处方剂量为每日100-300毫克。治疗通常以常规有效剂量的四分之一开始。如果患者耐受性良好，则每周增加剂量直至达到治疗剂量。由于甲基巴比妥的药效持续时间为10至16小时，因此通常每日服用3次。

其他巴比妥类药物（例如戊巴比妥或司可巴比妥）有时会用于急性发作。作用时间比苯巴比妥短的巴比妥类药物疗效不如抗癫痫药，很少用于长期治疗。

卡马西平

卡马西平是治疗部分性及继发性全身性强直阵挛性发作的首选药物。虽然卡马西平也能抑制原发性全身性强直阵挛性发作，但它对失神发作、肌阵挛发作和失张力发作无效。卡马西平虽然于20世纪50年代作为三环类抗抑郁药的化学类似物开发，但它的化学结构是一种亚氨基芪。卡马西平最初被用作抗抑郁药进行测试，随后用于治疗与抑郁症相关的疼痛综合征，最终用于治疗三叉神经痛。该药物对三叉神经痛的疗效成为其对癫痫疗效的测试基础，癫痫也以快速、不受控制的神经元放电为特征。

卡马西平在最大剂量电休克模型中有效，但在戊四唑癫痫发作中作用甚微。然而，它在阻断实验动物杏仁核点燃激活诱发的癫痫发作方面比苯妥英钠更有效。由于卡马西平能阻断海马脑片中神经元的快速放电爆发，因此它可能像苯妥英钠一样阻断神经元中的钠通道。卡马西平被认为能与失活的钠通道结合，减缓其向激活状态的转变。卡马西平还会影响神经元对兴奋性氨基酸、单胺、乙酰胆碱和腺苷的反应。钠通道受阻会导致突触前纤维受损，从而减少神经递质的释放，并干扰钙离子向神经元的转运。

卡马西平口服后吸收缓慢且不完全。血浆浓度在给药后4-8小时内达到峰值，但此时间有时会延长至24小时，这在卡马西平过量时尤其重要。约80%的卡马西平与血浆蛋白结合，脑内该物质的浓度与血液中游离部分的含量成正比。卡马西平代谢为几种化合物，其中最重要的是10,11-环氧物，这可能有助于该药物的治疗作用和毒性作用的产生。同时服用其他药物会增加卡马西平转化为环氧物的比例，这可能解释了即使在血液中卡马西平浓度相对较低的背景下也会产生毒性作用的原因。如有必要，可以测量10,11-环氧物的血液浓度。

卡马西平的治疗血药浓度范围为4至12微克/毫升，但部分患者需要更高的奥卡西平血药浓度，即8至12微克/毫升。通常测定结合和非结合药物部分的总血药浓度，但非结合药物浓度也可单独测定。环氧化物代谢物占卡马西平血药浓度的10%至25%，但与其他药物同时使用时，该比例可能更高。

卡马西平可诱导肝微粒体酶。在治疗的最初几周内，可能会出现自身代谢的自诱导。CYP3A4 酶系统是卡马西平和 10,11-环氧物的主要代谢途径。

药物与卡马西平的相互作用很复杂。一些药物能够改变10,11-环氧物的浓度，而不会影响卡马西平本身的血药浓度。卡马西平能够不同程度地降低苯妥英钠的浓度。加入卡马西平后，大部分扑米酮会转化为苯巴比妥。卡马西平还会增加丙戊酸的代谢清除率，从而降低其平衡浓度。此外，卡马西平还会降低苯二氮卓类药物和其他药物的血药浓度，包括吩噻嗪类、芬太尼、四环素、环孢菌素A、三环类抗抑郁药、华法林和口服避孕药。口服避孕药代谢加速可能会导致服用炔雌醇含量低于50微克的避孕药的女性意外怀孕。

卡马西平的血清浓度受多种其他药物的影响，其中最显著的是红霉素、丙氧芬、西咪替丁、异烟肼、抗抑郁药——选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。实验性抗癫痫药物司替戊醇显著抑制卡马西平和10,11-环氧物的清除，导致卡马西平血药浓度升高。丙戊酸和乙酰唑胺与卡马西平同时服用也观察到了类似的效果。诱导肝微粒体酶的药物（例如苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮和非尔氨酯）会增强卡马西平的代谢，使其血浆浓度降低10-30%。

卡马西平对部分性癫痫发作和继发性全身性癫痫发作均有效，是此类疾病的首选药物之一。一项大型临床试验比较了各种抗癫痫药物的疗效，结果表明，卡马西平使更多患者完全摆脱癫痫发作，其成功率显著高于其他药物。卡马西平虽然对原发性全身性强直阵挛性癫痫发作也有疗效，但对失神发作和肌阵挛性癫痫发作疗效甚微。此外，卡马西平对热性癫痫发作的疗效也相对不佳。在美国，卡马西平已获准用于治疗6岁以上儿童，但也用于治疗年龄较小儿童的部分性癫痫发作。

由于存在胃肠道和中枢神经系统副作用的风险，卡马西平应缓慢达到治疗剂量。初始剂量通常为100毫克，每日3次，之后每3-7天增加100-200毫克，直至达到400毫克，每日3次（1200毫克/天）。虽然有时建议剂量增加至1600毫克/天甚至更高，但这些较高剂量通常仅由经验丰富的医生用于治疗难治性病例。由于肝脏自诱导作用，在最初几周内可能需要逐步增加卡马西平的剂量。该药物可作为单药治疗，也可与其他抗癫痫药物联合使用。

卡马西平通常与苯妥英钠（尽管这常常导致严重的共济失调）、丙曲酸、加巴喷丁、拉莫三嗪以及有时苯巴比妥联合使用。

虽然卡马西平本身很少引起副作用，但它可能引起与其他抗癫痫药物相同的特异质、剂量依赖性和慢性副作用。卡马西平最严重的特异质作用是皮疹的超敏反应，最常见的形式是斑丘疹。不太常见的有多形红斑、Stevens-Johnson综合征和表皮坏死松解症。卡马西平治疗偶尔会出现淋巴结肿大、血管炎样综合征（包括狼疮的临床表现）和肾炎。血液学副作用相当严重，发生在5-10％的患者中。它们包括粒细胞和白细胞数量减少（有时每立方毫米多达2000-4000个^）。此外，血小板数量也可能减少。血液中的这种变化通常是暂时的，并在治疗的最初几周内消退。减少卡马西平剂量即可缓解，且取决于剂量滴定的速度。再生障碍性贫血的发生率为1:50,000-200,000，是一种非常罕见的副作用，应与更常见的暂时性白细胞减少症相鉴别。

卡马西平的急性副作用主要与其对胃肠道和中枢神经系统的不良反应有关。这些副作用包括恶心、腹泻、共济失调、头晕、复视、嗜睡和认知障碍。所有这些副作用都可以通过缓慢增加剂量来减轻。复视是卡马西平一种非常常见的副作用，尽管并非唯一。此外，卡马西平具有明显的抗胆碱能作用，可导致口干、流泪减少、心动过速、尿潴留和便秘。老年患者对这些副作用尤其敏感。

虽然卡马西平常导致肝酶升高，但肝毒性罕见。此类毒性可能表现为伴有胆汁淤积的过敏性肉芽肿性肝炎，或伴有肝坏死但不伴有胆汁淤积的直接中毒性肝炎。此类并发症通常发生在治疗的第一个月内。卡马西平还会增加抗利尿激素的分泌，导致血钠浓度降低。

建议服用卡马西平的患者定期进行临床血液检查。由于早期报告可能出现白细胞减少症，最初的建议是增加血液检查频率；目前，建议根据个人情况减少血液检查频率。建议的方案包括在开药前1个月和3个月进行检查，以及之后根据需要进行检查。血液检查包括一项临床血液检查，包括血小板计数、钠浓度、肝酶和血液中卡马西平总浓度。

卡马西平可能引起亚临床症状，或较少见的临床症状，即明显的多发性神经病。部分患者会出现慢性甲状腺功能障碍，伴随相应激素水平下降，以及较少见的甲状腺功能减退症的临床症状。长期服用卡马西平会导致游离皮质醇水平升高，促黄体生成素和游离性激素水平降低，这或许可以解释该药导致性功能障碍的原因。卡马西平会使低激素口服避孕药失效，并改变维生素D代谢（尽管仅有少数报告称卡马西平引起临床症状明显的骨软化症）。卡马西平可能会损害心脏传导，无论是急性还是长期服用。心律失常可能表现为窦性心动过速（胆碱溶解作用的表现）、缓慢性心律失常或心脏传导系统阻滞。心脏疾病在老年患者或心脏病患者中更为常见。

卡马西平对认知功能的损害程度尚不明确。普遍认为，卡马西平对认知功能的不良反应小于巴比妥类药物和苯二氮卓类药物。尽管早期研究表明卡马西平对认知功能的损害程度小于苯妥英钠，但后续分析表明，两种药物对认知功能的影响相当。急性和长期服用卡马西平也可能导致脑病、谵妄和偏执型精神病。

卡马西平是一种致畸药物，有时会导致所谓的轻微畸形，包括面部和手指畸形。这些畸形往往会在出生后的最初几年内逐渐消退。服用卡马西平的母亲所生的婴儿中，脊柱闭合不全的发生率不超过1%。虽然补充叶酸（0.4-1.0毫克）可以预防卡马西平对胎儿脊柱发育的致畸作用，但这种作用尚未得到临床对照试验的证实。

在美国，卡马西平有三种剂型：100 毫克咀嚼片、200 毫克片剂以及 5 毫升含 100 毫克的混悬液。最近，卡马西平缓释胶囊已上市，每日可服用两次。这些胶囊分别含有 100、200 和 400 毫克。其他口服卡马西平剂型应每日服用 3 至 4 次。建议初始剂量为每日 3 次，每次 100 毫克；如果耐受性良好，则每 3 至 7 天增加 100 至 200 毫克，最高剂量为 1200 毫克，分 3 次服用。剂量可增至每日 1600 毫克或更高，但仅限于特殊情况，且需由经验丰富的专科医生操作。虽然已开发出一种用于肠外给药的卡马西平临床剂型，但目前尚未在临床实践中使用。

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奥卡西平

结构类似于卡马西平。该物质分子中的酮基可阻止卡马西平代谢形成10,11-环氧物，从而降低副作用风险。临床试验表明，奥卡西平是一种有效且相对安全的药物，可用于对卡马西平不耐受的患者。虽然奥卡西平的副作用总体上与卡马西平相似，但发生率较低。低钠血症是例外，奥卡西平比卡马西平更容易发生低钠血症。

最近一项针对住院患者的术前研究表明，与安慰剂相比，奥卡西平可延长第四次癫痫发作的时间。该药物已获准在欧洲和美国使用。

丙戊酸（丙戊酸盐）是2-丙基戊酸，是一种带有末端羧基的脂肪酸类似物。丙戊酸的抗癫痫特性是偶然发现的。最初，该物质被用作具有所谓抗癫痫作用的化合物的溶剂。当所有测试的药物都被证明有效（这是不可能的）时，研究人员合理地假设活性成分实际上是溶剂。丙戊酸的首次临床试验于1964年在法国进行。在法国，该药物于1967年进入药理市场，并于1978年开始在美国使用。一种特殊的肠溶衣壳剂型——双丙戊酸钠，自1983年以来已在实践中使用，自1990年以来，该药物以含微粒的胶囊形式提供给儿童。静脉注射剂型也相对较新。

尽管丙戊酸已被证明在实验模型和动物实验中是一种广谱抗癫痫药物，但它是一种低效药物，有效剂量仅为数百毫克。丙戊酸可抑制实验动物最大剂量电休克和戊四唑癫痫发作模型中的癫痫发作，治疗指数为4-8，相当于苯妥英钠、卡马西平和苯巴比妥。丙戊酸在戊四唑癫痫发作中的疗效略优于在最大剂量电休克模型中的疗效，这预示了其在失神性癫痫中的疗效。它还能抑制化学诱发的癫痫发作和点燃效应引起的癫痫发作。

高剂量的丙戊酸会抑制琥珀酰半醛脱氢酶，该酶参与 GABA 代谢。然而，这种效果需要高于大脑正常产生的浓度的丙戊酸。在增强 GABA 受体介导的抑制性突触后电位的能力方面也观察到了不同的效果。丙戊酸的作用类似于苯妥英和卡马西平。所有这些药物都抑制去极化神经元的快速重复放电，可能通过与神经元上的钠通道相互作用来实现。与负责丘脑起搏器重复放电的低阈值钙电流的相互作用可能是该药物在失神状态下有效的基础。目前正在研究该药物的其他可能作用，包括其对钙通道的影响以及其阻断兴奋性氨基酸介导的传递的能力。

丙戊酸钠和双丙戊酸口服后吸收迅速，血浆峰浓度在给药后1-2小时达到。虽然与食物同服时吸收也良好，但峰浓度会延迟4-5小时。由于吸收迅速，在危急情况下可以通过鼻胃管给予负荷剂量的丙戊酸。在这种情况下，剂量约为20毫克/千克。直肠给药时，丙戊酸也易于吸收，给药剂量相同。吸收后，丙戊酸钠与血浆蛋白结合率为85-95%，但只有非结合形式才能穿透脑组织。血浆消除半衰期为5至16小时。治疗血清浓度通常在50至100微克/毫升之间。然而，在严重癫痫发作时，可能需要更高的血药浓度——高达150微克/毫升。

丙戊酸在肝脏中与葡萄糖醛酸结合代谢，随后经尿液排出。其母体化合物也与肉碱、甘氨酸和辅酶A结合。部分丙戊酸也在线粒体中被氧化，形成两种氧化代谢物：2-丙基-2-戊烯酸和2-丙基-4-戊烯酸，它们具有抗癫痫活性。前者，也称为2-N-丙戊酸，被认为是丙戊酸盐治疗和毒性作用的部分原因。尽管在母体化合物从血液中消失后，药效通常还能持续1至2周，但这究竟是由于2-N-丙戊酸的蓄积、丙戊酸的组织结合，还是由于代谢物引起的一些长期生理变化，尚不清楚。

丙戊酸与大多数传统抗癫痫药物不同，它能够阻断而非诱导肝微粒体酶，这增加了某些药物相互作用的可能性。因此，处方丙戊酸时，苯巴比妥、游离苯妥英、拉莫三嗪以及有时乙琥胺的血清浓度都会升高。鉴于此，在苯巴比妥中加入丙戊酸时，应将巴比妥酸盐的剂量减少约三分之一。同时，在稳态下，丙戊酸会降低卡马西平和总苯妥英的血清浓度，并增加卡马西平代谢为10,11-环氧物的分数。大多数其他抗癫痫药物会增加丙戊酸的肝脏清除率，从而降低其血药浓度。因此，添加苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平或非尔氨酯可能会引起丙戊酸浓度降低。

丙戊酸是一种广谱抗癫痫药物，适用于治疗失神发作、部分性及继发性全身性癫痫发作，以及部分肌阵挛性癫痫和失张力性癫痫发作。它是治疗青少年肌阵挛性癫痫患者全身性癫痫发作的首选药物。丙戊酸既可以作为离子疗法使用，也可以与其他抗癫痫药物（最常见的是苯妥英钠或卡马西平）联合使用。

丙戊酸治疗应逐渐开始，主要是因为该药有引起胃肠道副作用的可能性，而大剂量服用可能会很严重。虽然通常的起始剂量是每天三次，每次 15 mg/kg，但考虑到现有的剂型，更方便的方法是最初每天服用 2 或 3 次，每次 125 mg。然后，根据癫痫发作的严重程度和副作用，每 3-7 天增加 125-250 mg 的剂量。成人有效剂量为每天口服 3 次，每次 250-500 mg，或大约每天 30 mg/kg。建议的最大剂量为每天 60 mg/kg。治疗血清浓度为 50-100 mcg/mL，但在严重情况下可能需要将其增加到 150 mcg/mL。

1-5% 的患者服用丙戊酸后会出现皮疹。皮疹有时伴有发烧和淋巴结肿大。肝毒性是一种更严重的特异质效应，通常在开始治疗后 3 个月内出现。虽然肝酶升高很常见，但肝毒性却很少见。一项针对肝脏相关死亡的分析显示，每年的发病率为 1:50,000。虽然总体而言，这一发病率相对较低，但对于服用多种药物的 3 岁以下患者来说，因严重肝损伤而死亡的风险高达 1:600。在为该年龄段患者开具丙戊酸处方时，应考虑到这种情况。相比之下，接受丙戊酸单药治疗的成年人中，尚未报告出现致命的肝毒性反应。

丙戊酸治疗中也报道了少量出血性胰腺炎和囊性纤维化的病例。急性特异质血液学效应主要包括血小板减少和血小板聚集抑制。中性粒细胞减少和骨髓抑制是丙戊酸的罕见副作用。

治疗初期，副作用主要与胃肠道功能障碍有关，包括恶心、呕吐、上腹部不适和腹泻。使用肠溶片并与食物同服时，这些副作用较少见。中枢神经系统副作用不如苯巴比妥、苯妥英或卡马西平明显，但部分患者会出现镇静、共济失调、复视、头晕，或不太常见的脑病或幻觉。丙戊酸引起的姿势性震颤比其他抗癫痫药物更明显。

长期使用丙戊酸的主要副作用是体重增加，限制其继续使用，但体重减少的情况较少。体重增加的机制尚不清楚。一些专家认为，主要原因是抑制脂肪酸的β-氧化和增加食欲。长期使用丙戊酸可能会出现外周水肿和脱发，部分患者还会出现闭经和性功能障碍。

丙戊酸常引起高氨血症，但这并不一定反映肝功能障碍，也可能是由于氮代谢受阻所致。肉碱参与脂肪酸跨线粒体膜的运输，可能有助于恢复氮平衡，但尚无证据表明，在没有肉碱缺乏的情况下，服用该化合物有效。

丙戊酸具有致畸性。1981年首次出现关于母亲孕期服用丙戊酸导致儿童神经管缺陷的报道。总体而言，在孕早期服用该药的母亲中，1-2% 的儿童会出现神经管闭合不全综合征。服用叶酸被认为可以降低此类并发症的风险。一小部分后代还会出现面部和手指等其他轻微畸形。

在美国，丙戊酸有250毫克片剂和含250毫克丙戊酸钠（溶于5毫升溶液中）的糖浆剂。丙戊酸衍生物双丙戊酸钠有125毫克微粒胶囊剂和125、250和500毫克缓释片剂型。近期还开发了一种肠外给药制剂（100毫克/毫升，溶于5毫升小瓶中）。该药物以20毫克/分钟的速率经肠外输注给药，剂量与口服处方剂量相同。

琥珀酰亚胺

乙琥胺的化学性质与苯妥英钠相似，是治疗失神发作（小发作）的首选药物。

乙琥胺可阻断戊四唑诱发的癫痫发作，但无法阻断最大电击或点燃杏仁核激活诱发的癫痫发作。它对荷包牡丹碱、N-甲基-D-天冬氨酸、士的宁或烯丙基甘氨酸诱发的癫痫发作也相对无效。

乙琥胺的作用谱比大多数其他抗癫痫药物更窄。它主要对失神发作有效，对肌阵挛和失张力发作也有效，但对其他类型的发作无效。这种选择性作用表明该药物主要作用于产生节律性棘波活动的丘脑皮质调节系统。丘脑系统的神经元有一种特殊的离子通道，即低阈值T型钙通道，当膜电位发生变化时（即高极化被相对去极化取代的时刻），它会导致神经元放电。乙琥胺部分阻断了这些低阈值钙通道，从而抑制了丘脑皮质系统产生的棘波活动。

尽管已提出多种假说来解释乙琥胺在失眠状态下的积极作用，但均未得到证实。因此，有人认为乙琥胺的作用与其抑制脑内GABA合成以及膜上钠钾ATP依赖性通道活性的能力有关，但这种作用仅在极高浓度下才能观察到，而服用该药物时脑内通常不会达到这种浓度。对GABA能、谷氨酸能和多巴胺能传递的影响不足以解释乙琥胺的作用。

乙琥胺是一种水溶性物质，口服后易吸收。给药后1-4小时达到最大血药浓度。糖浆剂型的药物吸收速度比胶囊剂型快。乙琥胺的体内分布空间相当于体内水分总量，不到10%的药物与血清蛋白结合。乙琥胺易透过血脑屏障，因此其在脑脊液中的浓度与血清浓度大致相同。儿童乙琥胺的半消除期为30-40小时，成人为40-60小时。约20%的乙琥胺以原形经尿液排出，其余部分主要通过氧化代谢。已鉴定出四种在肝脏CYP3A酶系统参与下形成的代谢物。它们均无药理活性。乙琥胺与其他药物的相互作用远小于其他抗癫痫药物，因为它仅与血清蛋白结合很小。乙琥胺与苯妥英、苯巴比妥、卡马西平和丙戊酸之间存在多种相互作用，但这些相互作用并不一致，通常无临床意义。该药物的说明书指出，添加乙琥胺可能会增加苯妥英的血清浓度。

乙琥胺适用于治疗失神发作。虽然该适应症没有正式的年龄限制，但此类癫痫发作通常发生在儿童中，因此乙琥胺是儿童最常用的处方药。此前，乙琥胺也用于治疗失神发作和强直阵挛性发作的组合，通常与苯妥英钠合用。目前，在这种情况下，通常采用丙戊酸进行运动疗法。鉴于丙戊酸可能对儿童产生肝毒性，且价格相对较高，乙琥胺仍然是仅以失神发作为特征的癫痫的首选药物。丙戊酸是治疗失神发作与其他类型发作的组合或非典型失神发作的首选药物。

对于3-6岁的患者，乙琥胺的初始剂量为每日一次，每次250毫克（胶囊或糖浆）。每3-7天，剂量增加250-500毫克，通常增加至20毫克/千克/天。血药浓度通常为40至100微克/毫升，但在耐药病例中，必须增加至150微克/毫升。该指标接近丙戊酸的治疗浓度。由于乙琥胺的半消除期较长，因此可以每日服用一次。但是，如果出现副作用（恶心、呕吐），建议改为每日2-4次。在治疗初期，分次给药是有益的，可以最大程度地减少副作用。乙琥胺最常见的剂量依赖性反应是腹部不适。此外，该药物还可能引起厌食、体重下降、嗜睡、头晕、易怒、共济失调、疲劳和呃逆。一小部分儿童会出现精神副作用，例如行为改变、攻击性行为，以及较少见的幻觉、妄想或严重抑郁。目前仅有少数研究评估了乙琥胺对认知功能的影响。这些影响似乎不如巴比妥类药物显著。

乙琥胺的特殊副作用包括皮疹、多形性红斑和史蒂文斯-约翰逊综合征。乙琥胺与其他抗癫痫药物一样，罕见地会导致狼疮样综合征。乙琥胺最严重但罕见的副作用之一是造血抑制，包括再生障碍性贫血和血小板减少症，应避免。由于存在这种可能性，建议在用药期间定期进行临床血细胞计数。粒细胞计数减少更可能是剂量依赖性的短暂性反应，而非再生障碍性贫血的初始表现；然而，需要定期监测此副作用。

与其他抗癫痫药物相比，长期使用乙琥胺的副作用较少。有个别病例报告出现甲状腺炎、肾脏免疫损伤、血清皮质类固醇水平下降以及锥体外系疾病。有些病例显示乙琥胺会导致癫痫发作频率增加。这种效应可能发生在非典型失神发作的患者身上，并导致先前失神发作的全身性强直阵挛性癫痫发作，但更常见的是，病情恶化发生在肌阵挛性癫痫和部分性癫痫患者身上。

乙琥胺可引起致畸作用，这是由于其不与血清蛋白结合且亲水性较差，从而易于药物透过胎盘进入乳汁。尽管尚无明确证据表明乙琥胺（与其他抗癫痫药物不同）具有致畸作用，但只有当其疗效明显大于可能出现的并发症风险时，才应在妊娠期间使用该药物。

应逐渐停用乙琥胺，以避免缺勤情况恶化或缺勤状态的发展。

在美国，乙琥胺有250毫克胶囊和每5毫升含250毫克的糖浆两种剂型。3至6岁儿童的初始剂量为每日250毫克，6岁以上儿童的初始剂量为500毫克。每日剂量每3-7天增加250毫克，直至达到治疗或毒性作用，最高剂量为每日1.5克。虽然治疗通常以2-3次剂量开始，但如果患者耐受性良好，可以改为单次剂量。最佳剂量通常为20毫克/千克/天。

其他琥珀酰亚胺

除乙琥胺外，临床上还使用另外两种琥珀酰亚胺——甲琥胺和芬琥胺。乙琥胺在实验动物戊四唑癫痫发作模型中的活性略高于其他琥珀酰亚胺，因此在人类失神发作中也更有效。相比之下，甲琥胺在最大电击诱发的癫痫发作中是所有琥珀酰亚胺中最有效的。因此，它被推荐作为治疗部分性癫痫的二线药物。

甲琥胺口服吸收良好，血药浓度峰值出现在给药后1-4小时。该药物在肝脏中快速代谢，并经尿液排泄。其活性代谢物N-去甲基甲琥胺的半衰期为40至80小时。其他几种代谢物也可能具有临床作用。甲琥胺的作用机制可能与乙琥胺相似。

甲琥胺适用于失神发作，并作为该病症的二线或三线药物。甲琥胺也用于治疗难治性复杂部分性癫痫。治疗通常以300毫克/天的初始剂量开始，然后每1-2周增加150-300毫克/天，直至达到治疗或毒性作用，最高剂量为1200毫克/天。甲琥胺的血清浓度通常低至无法测量；N-去甲基甲琥胺的治疗浓度范围为10至50 μg/mL。甲琥胺可提高苯妥英钠和苯巴比妥的血清浓度，并促进卡马西平转化为10,11-环氧物。

甲琥胺的副作用相对常见，包括嗜睡、头晕、共济失调、胃肠道不适、血细胞计数下降、皮疹（包括史蒂文斯-约翰逊综合征）。也可能出现与乙琥胺类似的其他副作用。

苯琥胺适用于治疗失神发作，但有时也可作为其他类型癫痫的二线或三线药物。该药为500毫克胶囊。初始剂量通常为每日500毫克，之后每3-7天增加剂量，直至达到疗效，成人最高剂量为每日3次，每次1克。副作用与乙琥胺和甲琥胺相同。

非尔氨酯

非尔氨酯（2-苯基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯）是继丙戊酸之后首个被广泛使用的抗癫痫药物。目前，在开具该药处方前，必须告知患者可能出现的副作用，并征得其知情同意。近年来，该药的普及程度有所提高。

非尔氨酯是作为甲丙氨酯的类似物而开发的，甲丙氨酯是一种在苯二氮卓类药物问世之前广泛使用的镇静剂。非尔氨酯对小鼠和大鼠最大电击诱发的癫痫发作有效，也对戊四唑诱发的癫痫发作有效，尽管后者疗效较差。非尔氨酯还能阻断其他惊厥药诱发的癫痫发作，抑制杏仁核的点燃激活，并减少氢氧化铝作用于大脑皮层诱发的小鼠局灶性运动性癫痫发作。动物毒理学研究表明非尔氨酯是安全的，这导致人们对该药物的良好耐受性产生了错误的信心。

非尔氨酯与神经元的钠通道和兴奋性氨基酸受体相互作用。非尔氨酯对钠通道的作用类似于卡马西平和苯妥英钠的作用。非尔氨酯抑制长时间的神经元放电，这可能是因为它延长了通道处于非活跃状态的时间。非尔氨酯还能阻断调节脑内NMDA型谷氨酸受体活性的甘氨酸结合位点。此外，非尔氨酯还能直接阻断谷氨酸受体。由于这些作用，非尔氨酯可能具有神经保护和抗癫痫作用。

非尔氨酯口服后吸收良好，尽管其水溶性有限。由于其亲脂性，它很容易穿过血脑屏障，其在脑脊液中的浓度大致与血清浓度相符。约25%的给药剂量与血清蛋白结合；消除半衰期为1至22小时。虽然该药物似乎不会诱导负责其自身代谢的酶，但当其他药物诱导微粒体酶时，非尔氨酯的消除半衰期可能会从20小时缩短至14小时。非尔氨酯的近似分布容积为0.8 L/kg。虽然药物浓度和疗效之间尚未确定明确的相关性，但临床试验表明，治疗浓度可能在40至100 μg/mL范围内。

非尔氨酯经肝微粒体酶系统进行一级代谢。它诱导肝微粒体酶，并可能增强作为这些酶底物的其他药物的代谢。非尔氨酯的代谢物包括单氨基甲酸酯和结合非尔氨酯，以及其他几种少量形成的化合物。约50%的吸收剂量以原形经尿液排出。

非尔氨酯与其他药物的相互作用可能具有临床意义。通常，它会使其他抗癫痫药物（尤其是苯妥英、丙戊酸和巴比妥类药物）的血清浓度升高20-50%。与卡马西平合用时，卡马西平本身的浓度会降低，但10,11-环氧物的浓度通常会升高。其中一些相互作用发生在环氧化物水解酶水平，该酶参与卡马西平、10,11-环氧物和苯妥英的代谢。另一方面，苯妥英和卡马西平会增加非尔氨酯的代谢，导致其血清浓度降低15-30%。非尔氨酯还会影响某些其他药物的血清浓度，尤其是在它们竞争相同的微粒体酶的情况下。特别值得注意的是，非尔氨酯会减缓华法林的代谢，并可能增强其药效。

非尔氨酯的疗效主要评估于伴有或不伴有继发性全身发作的部分性癫痫发作。它是首个用于术前检查的抗癫痫药物——在术前监测结束时给予患者。该药物对40%-45%的部分性癫痫发作患者有积极作用。一项针对门诊患者的研究证明了非尔氨酯与丙戊酸相比在部分性癫痫发作中的疗效。另一项研究显示了其对Lennox-Gastaut综合征患者的疗效，该综合征患者为多形性（强直性、失张力性及其他）癫痫发作，且对先前使用的抗癫痫药物无效。小规模临床试验也表明，非尔氨酯也可能对失神发作和青少年肌阵挛性癫痫有效，因此它被认为是一种广谱抗癫痫药物。

非尔氨酯有400毫克和600毫克两种规格的片剂。由于存在严重毒性作用的风险，该药应仅在其他治疗方案无效后方可开具。根据病情紧急程度，初始剂量为每日2次，每次300毫克或600毫克。随后，每1-2周增加300-600毫克，最常增加至每日3次，每次1200毫克。部分患者需要较低剂量即可达到疗效，而其他患者则需要将剂量增加至每日4800毫克或达到个体耐受阈值。儿童初始剂量为每日每公斤体重15毫克，随后每周增加30-45毫克/公斤体重，最高剂量为每日3000毫克。与食物同服可降低胃肠道副作用的风险。服用非尔氨酯的患者应定期进行临床血液和肝功能检查。

在对大鼠进行的毒理学研究中，无法确定非尔氨酯的致死剂量，因为即使大剂量服用该药物也不会引起任何危险的并发症。然而，在投入实践后，人们发现该药物可能对患者产生非常严重的副作用。剂量依赖性的副作用包括胃肠道功能障碍、体重减轻、头痛、失眠以及儿童行为改变。与其他抗癫痫药物相比，非尔氨酯对认知功能和整体活动水平的不良反应较小。事实上，它甚至可以改善学习和记忆能力。虽然对某些患者来说，减肥可能是理想的效果，但对另一些患者来说，这种效果可能是不利的。如果出现失眠，通常需要将最后一次服药时间改到白天。由于可能引起恶心，该药物必须与食物或硫糖铝一起服用。对于头痛，可使用常规镇痛药。非尔氨酯与其他药物合用时，出现副作用的可能性会显著增加，这取决于药物相互作用的可能性。

在非尔氨酯上市前，约有 1,500 名患者参加了该药的临床试验，其中包括在两项单药治疗研究中接受该药治疗的 366 名患者。平均而言，患者在这些研究中接受了约 1 年的药物治疗。12% 的患者因不良事件退出临床试验。此外，除了少数短暂性白细胞减少、血小板减少或贫血病例外，未观察到血细胞计数或肝功能检查的显著异常。在临床试验中未观察到再生障碍性贫血病例。然而，迄今为止，已报告了 31 例与非尔氨酯相关的再生障碍性贫血病例。所有病例都发生在 1994 年。1995 年至 1997 年间，制造商没有报告其他病例。平均而言，再生障碍性贫血是在开始使用非尔氨酯 6 个月后诊断出来的（范围为 2.5 至 12 个月）。大多数出现该并发症的患者先前存在免疫系统疾病，其他患者则患有严重疾病或曾因使用其他抗癫痫药物而出现血液系统并发症。然而，尚未发现任何可预先决定再生障碍性贫血发生的特定预后因素。在31例再生障碍性贫血患者中，有8例死于该并发症。

14例患者在接受非尔氨酯治疗0.5至10个月后出现严重肝毒性。虽然这些患者大多同时服用几种药物，但也有一些患者单独服用非尔氨酯。

再生障碍性贫血和肝损伤的风险显著限制了非尔氨酯的使用，几乎导致其退出市场。然而，许多患者及其支持团体认为，在某些情况下，非尔氨酯是唯一有效且耐受性良好的治疗方法，并敦促非尔氨酯继续供应。尽管如此，考虑到风险，患者在服用非尔氨酯前仍需签署知情同意书。制造商建议在服用非尔氨酯期间，每1至2周定期进行全血细胞计数和肝功能检查，但这对大多数患者来说并不方便。据认为，治疗一年后并发症风险会降低，因此此后实验室监测的需求也会减少。此外，尚无证据表明实验室监测会降低再生障碍性贫血或肝毒性的发生率。然而，临床医生和患者应制定双方均可接受的实验室监测计划。还应警告患者及其亲属，如发现任何异常感染症状、出血、瘀伤、苍白或黄疸，应及时报告。

非尔氨酯有 400 和 600 毫克的片剂形式，以及 5 毫升含 600 毫克的口服混悬液形式。

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加巴喷丁

加巴喷丁（1-氨基甲基环己烷乙酸酯）于1993年在美国投入使用。该药物是GABA的类似物，其环己烷环结构有利于药物渗透至脑部。加巴喷丁可用于辅助治疗部分性癫痫和继发性全身性癫痫，以及多种非癫痫性疾病，包括疼痛综合征、双相情感障碍和不安腿综合征。

尽管加巴喷丁是作为 GABA 类似物开发的，但它对 GABA 受体和负责合成和降解这种神经递质的酶的亲和力较低。它对 GABA 介导的抑制性突触后电位的影响也微乎其微。加巴喷丁被认为通过影响氨基酸转运系统来增加细胞内 GABA 浓度。该系统负责转运大型中性氨基酸，例如 L-苯丙氨酸和亮氨酸，存在于神经元和神经胶质细胞的细胞膜中。加巴喷丁与小肠和大脑中的转运体相互作用的机制仍在研究中。放射性加巴喷丁在大脑中的结合位点与已知的神经递质和神经调质的结合位点不同。加巴喷丁与大脑皮层的浅层、海马的树突区域以及小脑的分子层高度结合。在实验模型中，已观察到最大抗惊厥作用在静脉给药后数小时才能显现。这段时间可能是加巴喷丁转化为其他物质或在细胞中至关重要的部位达到有效药物浓度所必需的。尽管加巴喷丁对脑内神经元钠通道、单胺释放和钙离子通道有一定影响，但其治疗效果不太可能与这些机制相关。据推测，加巴喷丁能够与克雷布斯循环中的氨基酸相互作用，从而影响神经元释放的谷氨酸量。此外，人们还认为加巴喷丁在某些情况下可能具有神经保护作用。

在实验模型中，加巴喷丁在阻断最大电击诱发的癫痫发作方面与苯妥英钠一样有效。然而，它对戊四唑引起的癫痫发作仅有中等程度的效果，并且在大鼠失神模型和光敏狒狒的肌阵挛性癫痫发作中无效。加巴喷丁与N-甲基-D-天冬氨酸一起用于啮齿动物时，可提高癫痫阈值并降低死亡率。此外，它还能减轻啮齿动物边缘结构点燃激活引起的癫痫发作。这些数据表明，加巴喷丁对部分性癫痫发作和继发性全身性癫痫发作应最有效。

虽然加巴喷丁的吸收量随剂量增加而增加，但吸收量占药物吸收量的比例却会下降。这种非线性关系被认为是由于胃肠道中介导药物吸收的L-芳香族氨基酸转运蛋白达到饱和状态所致。因此，即使剂量增加到4800毫克/天以上，血清药物浓度也仅会略微升高。加巴喷丁几乎不与血清蛋白结合，而是以原形经尿液和粪便排出。由于加巴喷丁不被代谢，因此它不会抑制或诱导肝微粒体酶。药代动力学研究和临床经验均证实，这些特性使其发生药物相互作用的可能性较低。其他抗癫痫药物对加巴喷丁的血药浓度无显著影响，反之亦然。虽然同时服用抗酸剂会使加巴喷丁的吸收量降低约20%，而服用西咪替丁会使加巴喷丁的血清浓度升高10%，但这些相互作用通常无临床意义。加巴喷丁不会改变雌激素的代谢，因此不会削弱其避孕效果。

加巴喷丁的半衰期为5至8小时，因此必须每天服用3-4次。加巴喷丁的血药浓度与临床疗效并无明确相关性，但一般认为其治疗浓度在2至4微克/毫升之间。在某些情况下，血药浓度必须升高至10微克/毫升或达到个体耐受阈值。

至少有五项对照研究评估了加巴喷丁在 600 至 1800 mg 剂量范围内的疗效，此外还有几项长期安全性研究。大约 20-30% 对之前所开药物有抵抗力的癫痫患者对添加加巴喷丁反应良好，也就是说，与基线相比，癫痫发作频率减少了 50% 或更多。临床经验表明，使用 2400-4800 mg/天剂量的药物时，对药物反应良好的患者百分比会增加，同时保持良好的治疗比例，但这些数据需要通过对照试验来证实。小规模临床试验未能证明加巴喷丁对失神、肌阵挛和失张力发作的疗效。虽然该药在美国尚未正式批准用于单药治疗，但已经完成了两项关于加巴喷丁单药治疗疗效的研究。在一项研究中，通过术前监测，住院患者的剂量迅速滴定至 3600 mg/天。加巴喷丁单药治疗部分性及继发性全身性癫痫发作的效果优于安慰剂。然而，门诊患者的研究未能证实其疗效。这被认为是由于研究方案存在错误，因为相当一部分患者在停用卡马西平后癫痫发作次数增加，从而影响了加巴喷丁的疗效。

加巴喷丁有100、300和400毫克的片剂。尚未开发用于口服或肠外使用的液体剂型。制造商建议在治疗第一天服用300毫克，每日一次，第二天服用相同剂量，每日两次；从第三天开始，每日服用三次。但是，更快速地调整剂量，例如，如果以每日3次300毫克的剂量开始治疗，通常耐受性良好。如果耐受性良好，每日剂量可以每3-7天增加300毫克，直至达到效果 - 通常最多1800毫克/天。尽管如此，临床经验表明，更高的剂量对某些患者有效 - 3600毫克/天或更高。虽然监测药物的血清浓度无助于选择有效剂量，但有时为了评估患者的依从性或用于其他适应症而确定。治疗浓度范围为2至10微克/毫升。加巴喷丁加用通常无需调整其他抗癫痫药物的剂量，但具体用药应根据个体情况而定。加巴喷丁加用其他药物时，即使药物血药浓度没有变化，有时也会出现药效动力学相互作用（例如，加巴喷丁加用卡马西平会导致头晕加重，或加巴喷丁与大多数其他抗癫痫药物合用会导致嗜睡加重）。加巴喷丁加用通常无需频繁监测全血细胞计数；然而，一些医生认为定期进行全血细胞计数和肝酶检测会有所帮助。

动物毒理学研究表明，大鼠急性给药剂量高达8 g/kg时，以及猴子急性给药剂量高达1.25 g/kg时，加巴喷丁耐受性良好。给予加巴喷丁的雄性Wistar小鼠会发展出胰腺腺泡细胞肿瘤，这些肿瘤被认为是增生或良性的。然而，这些肿瘤不会导致死亡，并且似乎是物种特异性并发症。没有证据表明加巴喷丁会增加人类患胰腺癌的风险。

剂量相关的副作用包括嗜睡、共济失调、头晕和疲劳。部分病例报告出现胃肠道不适。在双盲安慰剂对照试验中，加巴喷丁治疗组患者的退出率（<5%）与安慰剂组患者相比并无显著差异，表明该药物具有良好的耐受性。

迄今为止，加巴喷丁已用于约45万患者年。虽然有个别报告称该药存在皮疹和血细胞计数下降等特殊副作用，但严重过敏反应极为罕见。该药在妊娠期的安全性尚不清楚。总体而言，加巴喷丁在耐受性和安全性方面显著优于其他抗癫痫药物。

拉莫三嗪

拉莫三嗪（3,5-二氨基-6-2,3-二氯苯基-1,2,4-三嗪）是另一种近期上市的抗癫痫药物。它最初被开发用于抑制叶酸合成，因为人们认为叶酸合成的这种作用与苯妥英和苯巴比妥的抗癫痫作用有关。然而，现已明确，对叶酸代谢的影响并非拉莫三嗪的主要作用机制。

拉莫三嗪可阻断实验动物由最大强度电击、点燃激活和光敏性癫痫发作引起的癫痫发作。它对戊四唑诱发的癫痫发作也有作用，尽管作用相对较弱。

拉莫三嗪以类似于苯妥英和卡马西平的方式阻断持续高频神经元放电。这种效应被认为是由于其对神经元电压依赖性钠通道的影响以及细胞不应期的延长。拉莫三嗪还能抑制谷氨酸的释放，提示其可能具有神经保护作用。它似乎不影响脑内的氯离子通道或GABA能、多巴胺能、去甲肾上腺素能、毒蕈碱或腺苷系统。

拉莫三嗪口服后吸收良好（与食物同服或空腹服用均可）。其生物利用度接近100%。血清浓度在给药后2-3小时达到峰值。拉莫三嗪与血清蛋白结合率为55%。其分布容积为0.9-1.3升/千克。拉莫三嗪在肝脏中代谢，主要通过与葡萄糖醛酸结合。其主要代谢物2-N-葡萄糖醛酸结合物经尿液排泄。拉莫三嗪的消除与剂量呈线性关系，符合一级动力学。

虽然拉莫三嗪对其他抗癫痫药物血清浓度的影响甚微，但增强或抑制肝酶活性的药物可能会显著影响该药物的代谢。因此，拉莫三嗪单独服用时，其半衰期为 24 小时，但与诱导肝酶的药物（如苯妥英、卡马西平和苯巴比妥）同时服用时，半衰期会缩短至 12 小时。相反，丙戊酸（一种肝微粒体酶系统抑制剂）可延长拉莫三嗪的半衰期至 60 小时。因此，拉莫三嗪的每日给药频率取决于与其联用的药物。虽然拉莫三嗪会诱导其自身的代谢，但这是否具有临床意义仍不清楚。

在美国，拉莫三嗪于 1994 年引入临床实践，但在其他国家/地区已使用有一段时间了。美国的临床试验已证实拉莫三嗪作为部分性和继发性全身性癫痫的辅助药物的有效性。三项大型研究报告称，20% 至 30% 的患者癫痫发作频率与基线相比减少了 50% 以上。平均而言，每天服用 300-500 毫克可使癫痫发作频率减少 25% 至 35%。最近的几项临床试验表明，拉莫三嗪也可用作单药治疗。小规模临床试验和临床经验表明，它不仅对部分性和继发性全身性癫痫有效，而且对失神、肌阵挛、失张力和多形性癫痫也有效。一项临床试验还显示拉莫三嗪对 Lennox-Gastaut 综合征有效。虽然该药主要用于治疗部分性癫痫和继发性全身性癫痫，但一些临床医生认为它是治疗难治性原发性全身性癫痫的有效替代方案。目前有个别报告称该药可用于治疗非癫痫性疾病，包括慢性疼痛综合征、双相情感障碍、运动障碍和神经退行性疾病。然而，拉莫三嗪在这些疾病中的疗效和安全性尚未得到正式证实。

拉莫三嗪有25、100、150和200毫克片剂可供选择。单药治疗时，有效剂量通常为300-500毫克/天。当与丙戊酸合用时，由于丙戊酸可使拉莫三嗪的血清浓度加倍，因此选择剂量时应遵循规定范围的下限。然而，剂量范围的上限尚未明确。在某些情况下，处方剂量为1克/天甚至更高。虽然该药物的血清浓度与治疗或毒性作用的相关性较差，但经验表明，应将其维持在2至10微克/毫升的范围内（根据其他数据，该剂量范围为2至20微克/毫升）。

拉莫三嗪治疗应逐渐开始，以避免皮疹。制造商建议16岁以上的患者以每日50毫克的剂量开始治疗，2周后将剂量增加到100毫克/天。该剂量也维持2周，之后每1-2周增加100毫克，直至达到所需水平。如果滴定过快，可能会出现皮疹。如果滴定速度较慢，治疗以25毫克的剂量开始，服用1周，然后每周增加25毫克，直至达到100-200毫克/天。然后换成100毫克片剂，每2周增加100毫克/天的剂量，直至达到预期的临床效果。若患者同时服用丙戊酸，则拉莫三嗪治疗开始时剂量为隔日25毫克，2周后改为每日25毫克，再过2周开始每1-2周增加剂量25-50毫克，直至出现临床效果。在拉莫三嗪剂量滴定期间，通常继续以相同剂量服用其他抗癫痫药物，只有当拉莫三嗪剂量达到有效剂量范围的下限（200-300毫克/天）后，才调整剂量或停用其他药物。在单药治疗和与丙戊酸合用时，拉莫三嗪可以每天服用一次。与苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、非尔氨酯和其他诱导肝微粒体酶的药物合用时，拉莫三嗪可以每天服用两次。

拉莫三嗪的主要不良反应是皮疹，可以是单纯的麻疹样或斑丘疹，也可以是更广泛和严重的病变，如多形性红斑、Stevens-Johnson 综合征或中毒性表皮坏死松解症。在对照临床试验中，成人皮肤并发症的发生率为 10%（安慰剂组为 5%）。值得注意的是，该发生率与卡马西平和苯妥英的一些临床试验中观察到的发生率一致。最近有警告称，儿童可能出现严重的皮肤并发症，因为他们可能对拉莫三嗪的作用更敏感。这可能包括 Stevens-Johnson 综合征或中毒性表皮坏死松解症。在几项小型临床试验中，严重皮肤并发症的发生率高达每 40 名儿童中 1 名，整个组中每 200 名儿童中 1 名。因此，在给16岁以下儿童开具该药处方前，应在征得患者及其亲属知情同意的情况下，告知其可能出现皮疹。拉莫三嗪与丙戊酸合用时，皮疹风险会增加。成人出现皮疹的可能性取决于剂量增加的速度，有时皮疹会随着剂量减少和随后缓慢递减而消失。

拉莫三嗪的主要剂量依赖性毒性作用与中枢神经系统功能障碍有关，包括共济失调、调节障碍、头晕、意识模糊和疲劳。偶尔也会报告恶心和呕吐。在评估将拉莫三嗪添加到先前服用的抗癫痫药物中的疗效的研究中，10% 的受试者必须停药（安慰剂组的这一数字为 8%）。在欧洲的单药治疗研究中，该药耐受性良好，唯一相对常见的显著不良反应是皮疹。拉莫三嗪的血液学和肝毒性并发症很少见。其他不良反应通常很少见，包括谵妄、妄想、舞蹈手足徐动症、性欲和性功能改变以及癫痫发作频率的反常增加。在毒理学研究中，拉莫三嗪导致狗心律失常，可能是由于 N-2-甲基结合物所致，而这种结合物在人体内不会形成。尽管有关于人类心律失常的个别报道，但这种并发症的发生率很低。

拉莫三嗪有 25、100、150 和 200 毫克片剂以及 5 和 25 毫克咀嚼片两种规格。该药物不提供溶液剂。虽然拉莫三嗪在美国尚未正式获准用于 16 岁以下人群（Lennox-Gastaut 综合征患者除外），但在其他国家/地区，该年龄段人群仍可使用。对于服用肝酶诱导剂（不含丙戊酸）的儿童，拉莫三嗪治疗的起始剂量应为 2 毫克/千克/天。两周后，剂量增加至 5 毫克/千克/天，再过两周，每 1-2 周增加 2-3 毫克/千克/天，直至达到临床效果。维持剂量通常为 5 至 15 毫克/千克/天。单药治疗建议前两周剂量为0.5 mg/kg/day，之后两周剂量为1 mg/kg/day，之后逐渐增至2-10 mg/kg/day。与丙戊酸合用时，儿童拉莫三嗪治疗起始剂量应为0.2 mg/kg/day（两周），之后剂量增至0.5 mg/kg/day，也服用两周，之后每1-2周增加0.5-1 mg/kg/day，直至达到临床效果。维持剂量通常为1-15 mg/kg/day。每日剂量通常分为两次服用。

托吡酯

托吡酯（2,3:4,5-双-O-(1-甲基乙基苯)-β-O-果糖吡酮氨基磺酸盐）的化学结构与其他抗癫痫药物截然不同。该药物由RW Johnson药物研究所与美国国立卫生研究院癫痫分部合作研发。托吡酯用于治疗部分性癫痫和继发性全身性癫痫，但其在治疗其他类型癫痫方面具有潜力。在某些情况下，由于可能对认知功能产生不良影响，其使用可能会受到限制。

托吡酯对大鼠最大电击诱发的癫痫发作有活性，对戊四唑、荷包牡丹碱或印防己毒素诱发的癫痫发作也有一定活性，但作用程度较低。虽然托吡酯抑制碳酸酐酶，但这种作用似乎并非其抗癫痫作用的主要机制。更重要的是，它能够增加GABA受体介导的氯离子内流，并阻断脑内谷氨酸受体的AMPA亚型。

托吡酯口服后吸收良好（与食物同服或空腹服用均可）。给药后2-4小时达到血清峰浓度。约15%的药物与血清蛋白结合。仅有少量托吡酯在肝脏代谢，约80%的药物以原形经尿液排泄。由于托吡酯的半衰期为18-24小时，因此必须每日服用两次。该药的治疗血药浓度范围尚未确定。苯妥英钠和卡马西平会增加药物的清除率，从而降低其血清浓度。反过来，托吡酯会使苯妥英钠和卡马西平的浓度升高约20%，但会降低血液中的雌激素水平。

托吡酯主要用于治疗部分性癫痫和继发性全身性癫痫。目前已开展了三项多中心、双盲、对照研究，将托吡酯添加到现有抗癫痫药物中，剂量灵活，从20毫克/天到1000毫克/天。其他研究测试了托吡酯的剂量高达1600毫克/天。结果表明，该药的疗效在剂量超过400毫克/天时并未显著提高，而加巴喷丁和拉莫三嗪的测试剂量远低于临床实践中认为的最佳剂量。剂量超过400毫克/天时，托吡酯可能会引起严重的副作用，例如意识混乱或言语迟缓，但不会进一步增强疗效。当然，也有例外。

小型临床试验和个别临床观察表明，托吡酯具有广谱抗癫痫活性，可能对失神发作、失张力发作、肌阵挛发作和强直发作有效。然而，该药物对这些类型癫痫的有效性尚需在对照临床试验中得到证实。近年来，托吡酯已被证明对其他抗癫痫药物耐药的婴儿痉挛症和Lennox-Gastaut综合征患儿有效。

制造商建议以每日两次、每次 50 毫克的剂量开始托吡酯治疗。然而，许多临床医生认为过快增加剂量会导致认知障碍。因此，治疗通常以 25 毫克/天的剂量开始，之后每 1-2 周将每日剂量增加 25 毫克。对于某些成年人，该药物在 100 毫克/天的剂量下具有治疗效果，但最常用的剂量是 200 至 400 毫克/天。每日剂量应分为 2 次服用。在这种情况下，大约 40%-50% 的难治性癫痫患者会注意到癫痫发作频率与基线相比减少了 50% 以上。据推测托吡酯作为单一疗法也可能有效，但研究这种可能性的临床试验尚未完成。

托吡酯的副作用主要与其作用于中枢神经系统有关，包括意识模糊、嗜睡、共济失调、头晕和头痛。同时使用多种药物或快速调整剂量时，副作用风险更高。托吡酯导致认知障碍的发生率高达30%。这些症状包括思维和言语迟缓、记忆力减退、言语理解能力受损、定向障碍等。这些症状可能会随着时间的推移或剂量减少而减轻。

有个别报告称，托吡酯可能导致胃肠功能障碍、皮疹、泌尿系统结石以及严重的精神并发症。托吡酯在妊娠期间服用可能存在安全隐患。实验动物研究表明，托吡酯可能导致某些胎儿畸形。

托吡酯有25毫克、100毫克和200毫克三种规格的片剂。该药物不溶于水。

苯二氮卓类药物

最常用于治疗癫痫发作的苯二氮卓类药物包括地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮和氯拉卓酸。这些药物的优点在于起效迅速，无需负荷剂量（冲击剂量）。用于肠外（静脉）给药的地西泮和劳拉西泮是治疗癫痫持续状态的首选药物。苯二氮卓类药物通常不用于长期抗癫痫治疗，因为其疗效在使用数周后会降低，需要增加剂量才能维持疗效。然而，对于肌张力障碍、肌阵挛性癫痫或其他治疗方法无效的癫痫发作，在没有其他选择的情况下，长期使用苯二氮卓类药物有时是必要的。在癫痫发作频率急剧增加的时期，加强使用苯二氮卓类药物1-2天可能会有所帮助。当已知一次癫痫发作后可能很快或在月经期间再次发作时，也会使用这种方法。常用的抗癫痫药物是地西泮，每4-6小时服用2-5毫克。氯硝西泮通常口服0.5-2毫克，每日3次。劳拉西泮可服用0.5-1.0毫克，必要时可重复服用，直至癫痫发作得到控制。每日剂量最高可达4毫克。

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噻加宾

噻加宾近期在美国正式获得批准，用于治疗部分性及继发性全身性癫痫发作，其作用机制与苯妥英钠、卡马西平和加巴喷丁相似。该药似乎对失神发作和肌阵挛性癫痫无效。约20-30%对其他抗癫痫药物耐药的患者对噻加宾有反应。该药耐受性良好。目前仅有个别报告称患者出现嗜睡、思维障碍和头晕。也有报告称，服用噻加宾会导致癫痫发作频率增加，并出现一些严重的精神并发症，但目前尚不清楚这些现象是否与服用噻加宾有关，还是由潜在疾病的严重程度所致。由于该药半衰期较短，因此需要每日服用3-4次。初始剂量为4毫克/天。然后每周增加4-8毫克，直至达到效果，最高剂量为56毫克/天。

氨己烯酸

尽管氨己烯酸（GABA 的结构类似物）自 1989 年以来已在欧洲国家使用，但直到 1997 年才获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准在美国使用。氨己烯酸似乎对部分性癫痫发作和继发性全身性癫痫发作最为有效，但也常用于治疗其他几种癫痫综合征，例如其他药物无法控制的婴儿痉挛症患儿。氨己烯酸最常用作难治性部分性癫痫发作患者的辅助用药；它对 40% 至 50% 的此类患者有效。总体而言，它比许多其他抗癫痫药物具有更好的耐受性。

氨己烯酸的副作用包括头晕、行走不稳、嗜睡以及思维和记忆力受损，但这些副作用通常比许多传统药物的副作用轻。一小部分患者会出现抑郁症和其他严重的精神并发症，停药后症状会逐渐消退。部分服用氨己烯酸的患者会出现视野缺损，这可能是由视神经或视网膜损伤引起的，并且可能是不可逆的。由于动物毒理学数据显示该药物会导致脑髓鞘水肿，该药物在美国的注册被推迟。虽然在大鼠、狗（可能还有猴子）服用大剂量该药物后也观察到了这种现象，但在人类身上尚未观察到类似的并发症。这种效应是可逆的，可以通过磁共振成像和诱发电位研究检测到。据估计，该药物的临床经验超过20万患者年，但尚未出现髓鞘损伤的病例。治疗初始剂量为每日两次，每次500毫克，随后数周内逐渐增加剂量，直至达到疗效。大多数情况下，有效剂量为每日2000-3000毫克（分两次服用）。

其他治疗癫痫的药物

目前，还有其他几种抗癫痫药物正在接受临床试验，包括唑尼沙胺、瑞马塞米特、UCB L059、洛西加蒙、普瑞巴林、鲁非酰胺、加奈沙酮和司替戊醇。所有这些药物不太可能被广泛推广，因为任何新药都必须在疗效、安全性、耐受性、易用性和成本方面证明其优于现有药物。

尽管新上市的药物均未显示出比传统药物更显著的优势，但与5-10年前相比，癫痫患者的药物治疗选择如今更加广泛。随着这些药物临床经验的积累，更安全、更有效的癫痫治疗方案将被开发出来。