结核病疫苗接种

结核病是世界范围内的一大难题，每天有2.4万人患病，7000人死亡。结核病疫苗接种已被纳入世界卫生组织扩大免疫规划；该规划已在200多个国家实施，其中150多个国家在婴儿出生后的最初几天内进行接种。59个国家/地区进行了疫苗再接种。一些结核病发病率较低（每10万人中10人）的发达国家（美国、加拿大、意大利、西班牙、德国）仅对高危人群进行疫苗接种。

俄罗斯结核病发病率从1991年的每10万人34人上升到2002年的每10万人85.4人，2004-2007年略有下降，目前在每10万人70-74人之间。0-14岁儿童的发病率近年来变化不大（每10万人14-15人），占所有结核病患者的3-4%，儿童中经常因所谓的轻微结核病而被过度诊断。15-17岁儿童的发病率较高，2007年为每10万人18.69人。当然，在俄罗斯的国情下，大规模接种结核病疫苗是必要的；像美国、德国和其他结核病发病率低的国家那样，只对社会高危人群和接触者的子女进行疫苗接种，对于我们的国情来说还不可接受，但考虑到卡介苗骨炎的发病率，建议在较富裕的地区将疫苗接种转移到更高的年龄。

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结核病疫苗接种指征

几乎健康的新生儿在出生3-7天时接种BCG-M疫苗。在俄罗斯联邦境内，发病率超过每十万人口80例的地区，以及周围环境中存在结核病患者的情况下，新生儿均需接种BCG疫苗。

卡介苗在俄罗斯注册

疫苗	内容	剂量
BCG - 活冻干结核病疫苗，Microgen，俄罗斯	1 剂 - 0.05 毫克溶于 0.1 毫升溶剂（50 万至 150 万个活细胞）	安瓿 0.5 或 1.0 mg（10 或 20 剂），溶剂 - 盐水溶液 1.0 或 2.0 ml
BCG-M - 微生物细胞数量减少的活冻干结核病疫苗，Microgen，俄罗斯	1剂疫苗 - 0.1毫升溶剂中0.025毫克（0.5-0.75个活细胞，即具有下限，如BCG）	0.5毫克疫苗安瓿瓶（20剂），溶剂（0.9％氯化钠溶液）2.0毫升。

有禁忌症的新生儿在新生儿病理科（二期）接受治疗，并应在出院前接种疫苗，以确保高覆盖率，并减少门诊接种疫苗的儿童数量。新生儿期未接种疫苗的儿童应在出生后1至6个月内接种疫苗；2个月以上儿童，如果结核菌素试验结果为阴性，则应接种疫苗。

7岁至14岁未感染结核病的结核菌素阴性儿童需进行再接种。鉴于结核病发病率低于每十万人口40例，7岁时未接种过结核菌素疫苗的结核菌素阴性儿童需在14岁时进行再接种。

VA Aksenova 在莫斯科地区的经验表明，重新接种疫苗的合理性并非在7岁，而是在14岁时。新生儿接种疫苗可长期（长达10年或更长时间）保留免疫力，并可能出现接种后或亚过敏反应，随后对结核菌素产生更明显的敏感性。在流行病学状况良好的地区，推迟到14岁重新接种疫苗不会增加儿童和青少年结核病的发病率。拒绝在7岁时重新接种疫苗可降低结核菌素阳性反应的数量和严重程度，从而有助于发现感染，并将诊断错误的数量减少4倍。

结核病疫苗的特点

BCG疫苗含有活细胞和生产过程中死亡的细胞。BCG-M疫苗的活细胞比例更高，因此可以用较少的剂量获得满意的效果，并最大程度地减少不良反应。两种疫苗均来自牛分枝杆菌亚株BCG（BCG-1俄罗斯），该亚株具有较高的免疫原性和中等残留毒力。两种BCG制剂均符合世界卫生组织的要求。储存和运输条件：制剂储存在不超过8°C的温度下。BCG疫苗的保质期为2年，BCG-M为1年。

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结核病疫苗的接种方法和剂量

BCG和BCG-M疫苗以0.1毫升剂量静脉注射，使用带有长针头的无菌注射器将疫苗转移至安瓿瓶中。摇晃2-3次后，疫苗在1分钟内形成悬浮液，避光（黑色纸筒）并立即使用。

每组接种前，用注射器将疫苗充分混匀2-3次。单次接种时，用无菌注射器抽取0.2毫升（2剂），然后用针头将0.1毫升疫苗注射到棉签中，排出空气，并将注射器推杆推至所需的刻度——0.1毫升。一支注射器只能用于一名儿童接种疫苗。禁止使用超过有效期的注射器和针头以及无针注射器。疫苗必须严格皮内注射，注射部位为左肩外侧面上中1/3处，注射前必须用70%酒精处理。禁止使用绷带或碘伏等消毒剂处理注射部位。

结核病疫苗的有效性

BCG-1菌株的分枝杆菌在接种疫苗的人体内繁殖，在接种疫苗6-8周后产生长期结核病免疫力，可预防全身性原发性结核病，但无法预防与排菌者密切接触后的结核病，也无法预防继发性结核病的发展。接种疫苗可降低接触者的感染率。新生儿接种疫苗的预防效果为70-85%，几乎可以完全预防播散性结核病和结核性脑膜炎。对结核病高危人群（美国的印第安人和爱斯基摩人）进行60年的观察显示，与接受安慰剂的人相比，接种疫苗的人在整个期间的发病率降低了52%（每10万人年分别为66人和132人）。包括来自人分枝杆菌的疫苗在内的更先进的疫苗正在研发中。

结核病疫苗的禁忌症

卡介苗接种禁忌症为早产（以及3-4度宫内营养不良）——出生体重低于2500克。出生体重2000克以上即可接种BCG-M疫苗。早产儿应在体重恢复到初始水平时接种，即产科医院（三级）出院前一天。新生儿化脓性败血症、溶血性疾病、严重中枢神经系统病变通常不宜接种卡介苗。

疫苗接种禁忌症 - 原发性免疫缺陷 - 如果家族中其他孩子曾患有全身性卡介苗感染或死于不明原因（免疫缺陷概率），则应注意。世卫组织不建议在确定HIV感染母亲的子女感染状况之前为其接种疫苗（尽管在结核病高发地区，当无法识别HIV感染儿童时，世卫组织建议这样做）。虽然围产期感染HIV的儿童在很长一段时间内保持免疫功能，且疫苗接种过程正常进行，但如果患上艾滋病，则可能发展为全身性卡介苗感染。此外，在HIV感染儿童的化疗过程中，15-25%的儿童会出现“免疫重建炎症综合征”，并伴有多发性肉芽肿灶。

应避免主观地将新生儿排除在卡介苗之外，并在哺乳的第二阶段组织接种疫苗，因为在未接种疫苗的儿童中（仅占 2-4%），大多数严重形式的结核病都发生在未接种疫苗的儿童中，且占所有死亡人数的 70-80%。

重新接种疫苗的禁忌症是：

1. 免疫缺陷状态、恶性血液病和肿瘤。使用免疫抑制剂和放射疗法时，疫苗接种应在治疗结束后12个月内进行。
2. 活动性或既往结核病、分枝杆菌感染。
3. 2 TE PPD-L 的 Mantoux 反应呈阳性且可疑。
4. 对先前接种 BCG 疫苗产生的复杂反应（瘢痕疙瘩、淋巴结炎等）。

患有急性或慢性疾病加重者，应在疾病结束1个月后接种疫苗。接触传染病人者，应在隔离期（或最长潜伏期）结束后接种疫苗。

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对结核病疫苗引入的反应和并发症

反应

皮内注射卡介苗（BCG）和卡介苗-M（BCG-M）的部位，可出现5-10毫米大小的浸润，中心可形成结节，并形成天花样痂皮，有时可出现脓疱或小坏死灶，并伴有少量浆液性分泌物。新生儿的反应通常在4-6周后出现；在再次接种后，有时在接种后1周内即可出现。逆转反应通常在2-4个月内出现，有时甚至更长；90-95%的接种者会留下3-10毫米大小的疤痕。

并发症

并发症分为4类：

1. 局部病变（皮下浸润、冷脓肿、溃疡）和区域淋巴结炎。
2. 持续性和播散性 BCG 感染，但没有致命后果（狼疮、骨炎等）。
3. 播散性 BCG 感染是一种全身性病变，具有致命后果，常见于先天性免疫缺陷病。
4. 卡介苗接种后综合征（接种卡介苗后不久出现的疾病表现，主要为过敏性质：结节性红斑，环状肉芽肿，皮疹等）。

在俄罗斯所有疫苗接种后并发症中，大多数与卡介苗有关，每年约有300例（占接种人数的0.05-0.08％）。

与1995年相比，该指标的下降是由于引入了新的登记方法，1998-2000年并发症数量的增加就证明了这一点。

在出现局部并发症的患儿中，接种BCG疫苗的患儿比接种BCG-M疫苗的患儿多3倍，说明前者的反应原性更强（虽然目前还没有关于不同疫苗接种者比例的精确数据），这成为新生儿接种过渡到使用BCG-M的基础。

1995 年和 2002-2003 年每 100,000 人并发症发生率。

并发症	疫苗接种		重新接种疫苗
	1995	2002-03	1995	2002-03
淋巴结炎	19.6	16.7	2.9	1.8
浸润	2.0	0.2	1,1	0.3
冷脓肿	7.8	7.3	3.9	3.2
溃疡	1.0	0.3	2.5	0.7
瘢痕疙瘩、疤痕	0.2	0,1	0.6	0.2
骨炎	0,1	3.2	-	-
全身性卡介苗炎	-	0.2	-	-
全部	30.9	28.1	10.9	6.1

在首次接种疫苗后出现并发症的儿童中，只有68%在妇产医院接种了疫苗，15%在综合诊所接种了疫苗，而综合诊所的儿童接种率仅为3%。显然，这是由于综合诊所的护士缺乏皮内注射经验所致；接受过专门培训的人员发生并发症的风险比未接受过培训的人员低4倍。由于在综合诊所接种疫苗后出现并发症的儿童数量异常庞大，因此有必要在儿童离开妇产医院或新生儿护理部门之前，最大限度地覆盖所有接种疫苗的儿童。

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疫苗接种后并发症的临床表现

溃疡——疫苗接种部位皮肤和皮下组织出现10-30毫米的缺损，边缘凹陷。溃疡很少（2.7%）被认为是严重的并发症。溃疡在复种疫苗期间更常见，而BCG-M几乎不会引起溃疡。

浸润灶大小为15-30毫米或更大，其中心可能出现溃疡，并常伴有区域淋巴结肿大。这种并发症的记录很少（1.5%），每三个出现浸润灶的儿童中就有一个在诊所接种过疫苗。

冷脓肿（瘰疬皮病）是一种无痛性、波动性病变，无皮肤改变，常伴有腋窝淋巴结肿大，很少伴有瘘管。在无瘘管型中，76% 为 1 岁以下儿童，16% 为 5-7 岁，8% 为 13-14 岁。仅有 60% 的婴儿在妇产医院接种疫苗，40% 为门诊接种疫苗。

淋巴结炎 - 主要见于幼儿。淋巴结肿大无痛，直径超过10毫米（国外仅考虑15毫米以上）；17%的儿童淋巴结肿大至20-40毫米。肿块初期质地柔软，后期致密。肿块上方皮肤无变化或呈粉红色。淋巴结肿大可伴有干酪样改变，干酪样肿块向外突出，并形成瘘管。80%的儿童在妇产医院接种疫苗，10%在诊所接种，2.4%在医院接种，4%在学校接种。接种卡介苗的儿童比例（84%）显著高于浸润性淋巴结和脓肿儿童。淋巴结定位：87%位于左侧腋窝淋巴结，5%位于锁骨上淋巴结，少数位于左侧、颈部和右侧腋窝淋巴结。

仅在接种疫苗后 1 岁以下儿童中观察到瘘管性淋巴结炎。90% 的儿童在妇产医院接种疫苗，10% 在诊所接种疫苗，90% 接种卡介苗。

瘢痕疙瘩是疫苗接种部位形成的类似肿瘤的疤痕，高出皮肤表面。与正常疫苗接种过程中出现的疤痕不同，瘢痕疙瘩呈软骨状，毛细血管清晰可见，表面光滑有光泽，颜色从淡粉色、略带蓝色的粉色到褐色不等；有时伴有瘙痒。瘢痕疙瘩占并发症总数的1.5%，其中四分之三发生在第二次接种后，仅四分之一发生在第一次接种后。

骨炎是骨组织中的孤立病灶，最常位于股骨、肱骨、胸骨和肋骨。

尽管要证明骨炎与卡介苗（BCG）之间的联系，需要进行分枝杆菌培养并进行分型。俄罗斯联邦卫生和社会发展部2003年3月21日第109号命令规定：“如果无法确定病原体是牛分枝杆菌（M. bovis BCG），则应根据综合检查（临床、放射学、实验室检查）确诊接种后并发症”。一个可以合理推断接种后骨病病因的实用标准是，在6个月至1-2岁且无其他结核病灶的儿童中，病变局限。这种方法非常合理，因为在这个年龄段感染结核病会发展为全身性和/或肺部疾病，并且如果出现骨病变，则为多发性（脊柱骨）。直到最近，俄罗斯的许多BCG骨炎病例都被登记为骨结核，因此可以免费治疗；因此，7年来132例骨炎病例的报告应该与1-2岁儿童中“孤立性骨结核”的病例数进行比较。由于俄罗斯联邦卫生部2003年3月21日第109号命令的发布，不再需要诊断骨结核而不是BCG骨炎，这很可能导致了BCG骨炎病例的增加，其在所有并发症中所占比例达到10%。

2002-2003年，共登记了63例骨炎病例，同期还发现了163例2岁以下儿童孤立性骨结核病例，总计约226例。这些年共有270万新生儿接种了疫苗，因此，按初次接种疫苗人数计算，发病率为每10万人9.7人。

根据国外资料，接种卡介苗后骨炎和非致命性播散性结核病的发病率差异很大，世界卫生组织的估计范围为1:3000-1:1亿，也有较小的估计范围——每100万接种者中0.37-1.28例。我们关于骨炎发病率的数据仅与当时瑞典（每10万接种者1.2-19.0例）、捷克共和国（3.7例）和芬兰（6.4-36.9例）公布的数据相符，这些国家因此取消了卡介苗接种；智利的骨炎发病率为每10万接种者3.2例，但并未停止新生儿接种。

骨炎病例主要见于1岁以下儿童。大多数儿童在妇产医院接种疫苗（98%）。85%的患者接种了卡介苗，15%接种了BCG-M疫苗。94%的儿童需要手术治疗。

对9名骨炎患儿进行免疫学检查（俄罗斯联邦卫生与社会发展部免疫学研究所）时，1名患儿被确诊为慢性肉芽肿病（CGD），4名患儿被确诊为干扰素-γ生成缺陷。其余患儿的干扰素-γ系统紊乱程度较轻：抑制因子缺乏、受体活性受损、IL-12受体缺陷以及参与PHA应答的表面分子缺陷。已知这些缺陷在卡介苗全身并发症中可检测到，其携带者的特点是更容易感染分枝杆菌。因此，没有理由将这些并发症与疫苗接种技术缺陷、新生儿结核病和乙肝疫苗联合接种，尤其是疫苗质量（骨炎病例是孤立的，在使用不同系列的疫苗时会发生）联系起来。

全身性卡介苗炎是卡介苗接种后最严重的并发症，发生于细胞免疫缺陷的新生儿。国外文献报道，全身性卡介苗炎的发生率为每百万接种者0.06-1.56例。

在过去的六年中，俄罗斯共报告了4例此类并发症（占总数的0.2%）。在此期间，约有800万新生儿接受了基础免疫接种，因此全身性卡介苗感染的发生率约为每百万接种1例。

儿童最常见的诊断是慢性肉芽肿病，高IgM综合征和完全联合免疫缺陷症（1例儿童成功接受骨髓移植）的病例较少。男孩占89%，这很正常，因为慢性肉芽肿病具有X连锁遗传。所有儿童均未满1岁。儿童通常在妇产医院接种卡介苗（BCG）或BCG-M疫苗。

新生儿接种卡介苗和乙肝疫苗时可能产生的相互作用已讨论多年。大多数专家基于国内外数据，排除了此类疫苗联合接种可能产生不良后果的可能性，但这一观点缺乏事实依据。2007年10月30日第673号令确认了这一立场。

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