甲氨蝶呤：说明和使用

甲氨蝶呤属于抗代谢药物，其结构类似于叶酸（蝶酰谷氨酸），由蝶啶基团与对氨基苯甲酸连接而成，而对氨基苯甲酸又与谷氨酸残基连接。

甲氨蝶呤与叶酸的不同之处在于蝶啶分子的4号位置上的氨基被羧基取代，且4-氨基苯甲酸的10号位置上添加了甲基。

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何时适合使用甲氨蝶呤？

根据对照研究及其荟萃分析的结果，以及该药物长期开放对照试验的材料，得出以下结论。

1. 甲氨蝶呤是治疗血清阳性活动性类风湿性关节炎的首选药物（“金标准”）。
2. 与其他DMARDs相比，它具有最佳的疗效/毒性比。
3. 停止治疗最常见的原因是药物毒性而不是缺乏效果。
4. 在严重类风湿性关节炎的早期阶段（病程少于3年），单一疗法的疗效并不逊于TNF-a抑制剂单一疗法。
5. 甲氨蝶呤是与 DMARD 联合治疗的主要药物。
6. 与其他标准方法相比，甲氨蝶呤可降低患者的死亡风险。

也有证据支持甲氨蝶呤对其他炎症性风湿病的疗效。

一般特征

甲氨蝶呤口服后，通过主动转运在胃肠道吸收，然后经门静脉进入肝脏。10-25毫克剂量的甲氨蝶呤吸收率为25%-100%，平均吸收率为60%-70%，生物利用度为28%-94%。不同患者口服甲氨蝶呤生物利用度的差异是限制该药物使用的原因之一。

药物在血液中的峰值浓度在2-4小时后达到。如果与食物一起服用甲氨蝶呤，则达到峰值浓度的时间会延迟约30分钟，但其吸收水平和生物利用度不会改变，因此患者可以在用餐时服用甲氨蝶呤。该药物与白蛋白（50%）结合，并与其他药物竞争与白蛋白分子的结合位点。

甲氨蝶呤主要经肾脏（80%）通过肾小球滤过和肾小管分泌排出体外，少量经胆道系统排出（10-30%）。药物在血浆中的T1/2为2-6小时。肾功能衰竭会导致药物排泄减慢，并增加其毒性；肌酐清除率低于50 ml/min时，甲氨蝶呤剂量应至少减少50%。

尽管甲氨蝶呤在血液中消除较快，但单次给药后，其代谢物仍会在细胞内停留7天或更长时间。在类风湿性关节炎患者中，甲氨蝶呤会在关节滑膜组织中大量积聚。同时，甲氨蝶呤在体内和体外对软骨细胞均无明显毒性。

甲氨蝶呤如何起作用？

治疗效果和治疗期间发生的毒性反应很大程度上是由于药物的抗叶酸特性。在人体内，叶酸被二氢叶酸还原酶分解，形成具有代谢活性的二氢叶酸和四氢叶酸产物，它们参与同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，以及嘌呤和胸苷酸的形成，而后者是DNA合成所必需的。甲氨蝶呤的主要药理作用之一是使二氢叶酸还原酶失活。此外，甲氨蝶呤在细胞内发生多聚谷氨酰化，形成代谢产物，这些代谢产物极大地影响了药物的生物活性。这些代谢产物与天然甲氨蝶呤不同，不仅对二氢叶酸还原酶有抑制作用，而且对其他叶酸依赖性酶也有抑制作用，包括胸苷酸合成酶、5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸、转淀粉酶等。

据推测，二氢叶酸还原酶的完全抑制会导致DNA合成减少，这主要发生在使用超高剂量甲氨蝶呤（100-1000 mg/m²）的情况下，也是该药物抗增殖作用的基础，在癌症患者的治疗中至关重要。如果使用低剂量甲氨蝶呤，该药物的药理作用与其谷氨酰胺化代谢物的作用有关，抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸的活性，从而导致腺苷过量积累。腺苷酸嘌呤核苷是由三磷酸腺苷在细胞内裂解后形成的，具有抑制血小板聚集以及调节免疫和炎症反应的能力。

甲氨蝶呤的一些药理作用可能与其对多胺合成的影响有关，多胺是细胞增殖和蛋白质合成所必需的，并参与细胞介导的免疫反应。

甲氨蝶呤具有抗炎和免疫调节作用，其作用机制基于以下几点：

• 诱导快速增殖细胞凋亡，特别是活化的T淋巴细胞、成纤维细胞和滑膜细胞；
• 抑制促炎细胞因子IL-1和TNF-a的合成：
• 增加抗炎细胞因子 IL-4 和 IL-10 的合成；
• 抑制基质金属蛋白酶活性。

甲氨蝶呤：患者需要了解什么？

• 说服他们避免饮酒（烈酒、葡萄酒和啤酒）：肝损伤的风险增加；过量摄入咖啡因：治疗效果降低；不受控制地使用非甾体抗炎药；
• 告知育龄男女避孕的必要性；
• 讨论潜在的药物相互作用，尤其是水杨酸盐和非处方非甾体抗炎药。
• 如果出现感染、咳嗽、呼吸急促、出血等症状，应立即停止服用甲氨蝶呤；
• 特别注意，甲氨蝶呤每周服用一次，每天使用该药物可能会导致致命的并发症；
• 提请注意需要进行仔细的动态监测；
• 描述治疗中最常见的副作用并提供降低其风险和严重程度的建议。

剂量

甲氨蝶呤每周服用一次（口服或肠外给药）；更频繁地使用该药物与急性和慢性毒性反应的发展有关。

该药物分次服用，间隔12小时，早晚各一次。初始剂量为7.5毫克/周，老年人和肾功能不全者为5毫克/周。约4周后评估疗效和毒性；耐受性正常者，甲氨蝶呤剂量每周增加2.5-5毫克。

甲氨蝶呤的临床疗效取决于每周7.5至25毫克的剂量。不建议每周服用超过25-30毫克的剂量（尚未证实其疗效会有所提高）。

如果口服无效或出现胃肠道毒性反应，应采用肠外给药（肌肉注射或皮下注射）。甲氨蝶呤口服无效可能是由于胃肠道吸收率低所致。

按照现代标准，治疗类风湿性关节炎的甲氨蝶呤必须与叶酸联合使用（服用甲氨蝶呤后每周服用5-10毫克），这样可以降低发生食道、胃肠道和肝脏副作用的风险；血细胞减少和同型半胱氨酸水平升高。

如果发生甲氨蝶呤过量或出现急性血液学副作用，建议根据甲氨蝶呤剂量服用两至八剂叶酸（每 6 小时 15 毫克）。

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何时禁用甲氨蝶呤？

绝对禁忌症：

• 肝病；
• 严重感染；
• 怀孕;
• 严重的肺损伤；
• 严重肾衰竭（肌酐清除率<50 ml/min）；
• 全血细胞减少症；
• 恶性肿瘤；
• 过量饮酒；
• X 射线治疗。

相对禁忌症：

• 肥胖;
• 糖尿病；
• 中度肾衰竭；
• 血细胞减少症；
• 恶性肿瘤；
• 胃溃疡、十二指肠溃疡；
• 抗凝治疗；
• 感染人类免疫缺陷病毒（HIV）；
• 适量饮酒；
• 使用其他肝毒性药物。

在开具甲氨蝶呤处方之前和治疗期间，需要对患者进行定期临床检查以监测其病情。

关于使用甲氨蝶呤的患者术后并发症风险的数据存在矛盾。其中一些数据表明，甲氨蝶呤不会增加术后早期感染或其他并发症在观察期内的风险。在接受甲氨蝶呤治疗的患者中，术后类风湿性关节炎发作的频率有所降低。

手术前停用甲氨蝶呤的适应症：高龄、肾功能衰竭、未控制的糖尿病、严重的肝肺损害、服用糖皮质激素＞10mg/天。

副作用

甲氨蝶呤可引起各种副作用。这些副作用通常分为三类：

1. 与叶酸缺乏（口腔炎、造血抑制）相关的影响可以通过服用叶酸或亚叶酸来纠正。
2. “特异”反应或过敏反应（肺炎），有时可通过中断治疗来缓解。
3. 与多谷氨酰胺代谢物积累（肝损伤）相关的反应。

需要强调的是，许多副作用可能是由于患者、药剂师或医生的错误使用药物而引起的。

发生不良反应的风险因素包括：

• 高血糖；
• 体重指数增加；
• 治疗中缺乏叶酸（导致肝转氨酶水平升高）;
• 白蛋白水平降低（导致血小板减少症）；
• 饮酒；
• 累积剂量高和长期使用甲氨蝶呤（导致肝损伤）；
• 肾功能障碍；
• 存在关节外症状（血液学疾病）。

为了减轻甲氨蝶呤副作用的严重程度，建议：

• 使用短效 NSAID 与其联合治疗；
• 避免开具乙酰水杨酸（如果可能的话，也避免开具双氯芬酸）；
• 服用甲氨蝶呤当天，用低剂量糖皮质激素代替NSAIDs；
• 晚上服用甲氨蝶呤；
• 服用甲氨蝶呤之前和/或之后减少 NSAID 的剂量；
• 换用另一种 NSAID；
• 改为肠外给予甲氨蝶呤；
• 开具止吐药；
• 避免饮酒（会增加甲氨蝶呤的毒性）和含有咖啡因的物质或食物（降低甲氨蝶呤的有效性）。

肾功能不全的患者或疑似患有严重肺部疾病的患者不应使用甲氨蝶呤。

对医生对服用甲氨蝶呤的患者进行教育的建议。