环磷酰胺

环磷酰胺在胃肠道中吸收良好，蛋白结合力极小。环磷酰胺的活性和非活性代谢物经肾脏排泄。该药物的半衰期约为7小时，血清峰浓度在给药后1小时达到。

肾功能受损可能导致药物的免疫抑制和毒性活性增加。

环磷酰胺的肌动蛋白代谢物会影响所有快速分裂的细胞，尤其是处于细胞周期S期的细胞。环磷酰胺的重要代谢物之一是丙烯醛，其生成会对膀胱造成毒性损害。

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环磷酰胺治疗策略

环磷酰胺有两种基本治疗方案：口服，每日1-2 mg/kg；或大剂量（脉冲疗法），前3-6个月每月^一次，静脉注射500-1000 mg/m²，之后每3个月一次，持续2年或更长时间。两种治疗方案均需将患者的白细胞计数维持在4000 mm³以内^。环磷酰胺治疗（类风湿性关节炎除外）通常与中剂量或大剂量糖皮质激素联合使用，包括脉冲疗法。

两种治疗方案的疗效大致相同，但间歇静脉给药的毒性反应发生率低于持续口服，但后者事实仅在狼疮性肾炎中得到证实。同时，有证据表明，对于韦格纳肉芽肿患者，脉冲疗法和口服环磷酰胺仅在短期结果方面同样有效，但只有长期每日口服该药才能获得长期缓解。因此，脉冲疗法在治疗特性上与长期服用低剂量环磷酰胺不同。在某些情况下，口服低剂量环磷酰胺比间歇服用高剂量更具优势。例如，在诱导期，接受脉冲疗法治疗的患者与接受低剂量环磷酰胺的患者相比，发生骨髓抑制的风险更高。由于冲击治疗后外周血白细胞计数的真实变化在10-20天后才会显现，因此环磷酰胺的剂量只能在一个月后调整；而每日给药时，可根据持续监测外周血白细胞计数和肾功能变化来选择环磷酰胺的剂量。对于多器官功能障碍、肾衰竭进展迅速、肠缺血以及接受大剂量糖皮质激素治疗的患者，大剂量环磷酰胺治疗早期发生毒性反应的风险尤其高。

在使用环磷酰胺治疗期间，密切监测实验室指标至关重要。治疗开始时，应每7-14天进行一次全血细胞计数、血小板和尿沉渣检查；当药物治疗过程和剂量稳定后，应每2-3个月进行一次检查。

环磷酰胺如何起作用？

环磷酰胺能够影响细胞和体液免疫反应的各个阶段。它会导致：

• 绝对T淋巴细胞和B淋巴细胞减少，以B淋巴细胞为主的消除；
• 抑制淋巴细胞对抗原刺激而非有丝分裂刺激的母细胞转化；
• 抑制抗体合成和皮肤迟发型超敏反应；
• 免疫球蛋白水平降低，出现低丙种球蛋白血症；
• 抑制体外B淋巴细胞的功能活性。

但环磷酰胺除了具有免疫抑制作用外，还有免疫刺激作用，据信这与T淋巴细胞和B淋巴细胞对药物作用的不同敏感性有关。环磷酰胺对免疫系统的影响在一定程度上取决于治疗的特点。例如，有证据表明，长期持续服用低剂量环磷酰胺会在较大程度上抑制细胞免疫，而间歇性服用高剂量环磷酰胺则主要与体液免疫的抑制有关。最近在转基因小鼠上进行的关于自发性自身免疫性疾病的实验研究表明，环磷酰胺对控制抗体和自身抗体合成的不同T淋巴细胞亚群的影响并不相同。已证实环磷酰胺对 Th1 依赖性免疫反应的抑制程度大于对 Th2 依赖性免疫反应的抑制程度，这解释了在环磷酰胺治疗自身免疫性疾病时自身抗体合成受到更明显抑制的原因。

临床应用

环磷酰胺广泛应用于治疗各种风湿性疾病：

• 系统性红斑狼疮、肾小球肾炎、血小板减少症、肺炎、脑血管炎、肌炎。
• 系统性血管炎：韦格纳肉芽肿、结节性动脉周围炎、多发性大疱性肉芽肿、Churg-Strauss综合征、原发性混合性冷球蛋白血症、白塞氏病、出血性血管炎、类风湿性血管炎。
• 类风湿关节炎。
• 特发性炎症性肌病。
• 系统性硬皮病。

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副作用

潜在可逆性：

• 抑制骨髓造血（白细胞减少、血小板减少、全血细胞减少）。
• 膀胱损伤（出血性膀胱炎）。
• 胃肠道损害（恶心、呕吐、腹泻、腹痛）。
• 并发感染。
• 脱发。

可能无法逆转：

• 致癌作用。
• 不孕不育。
• 严重的感染并发症。
• 心脏毒性作用。
• 间质性肺纤维化。
• 肝坏死。

环磷酰胺治疗期间最常见的并发症是出血性膀胱炎，近30%的患者会出现该症状。环磷酰胺非肠道给药的出血性膀胱炎发生率略低于口服给药。虽然出血性膀胱炎被认为是一种可逆性并发症，但在某些情况下，它会先于纤维化甚至膀胱癌的发生。为了预防出血性膀胱炎，建议服用美司钠，这是一种解毒剂，可以降低环磷酰胺引起的出血性膀胱炎的风险。

美司钠的活性成分是合成的巯基物质2-巯基乙磺酸盐。它以无菌溶液的形式制备，其中含有100毫克/毫升美司钠和0.025毫克/毫升乙二胺四乙酸盐（pH 6.6-8.5）。静脉注射后，美司钠会迅速氧化为其主要代谢物二硫化美司钠（dimesna），并经肾脏排泄。在肾脏中，二硫化美司钠被还原为游离的硫醇基团（美司钠），这些基团能够与环磷酰胺的尿毒性代谢物——丙烯醛和4-羟基环磷酰胺发生化学反应。

美司钠在环磷酰胺给药前、给药后4小时和8小时静脉注射，剂量为环磷酰胺剂量的20%（体积/体积）。美司钠总剂量为环磷酰胺剂量的60%。