英夫利西单抗

英夫利昔单抗是一种生物药物，由抗 TNF-a（A2）高亲和力中和鼠单克隆抗体的可变区（Fv）的三分之一和人类 IgG1 分子的三分之二的片段组成。

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一般特征

英夫利昔单抗对三聚体TNF-α（Kd - 100 pM）具有高亲和力，并在体外有效抑制其分泌型和膜结合型。药代动力学研究显示，类风湿性关节炎患者的血浆最大药物浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）与给药剂量成正比。药物分布容积与血管内分布容积相符，半衰期为8-12天。重复给药未观察到蓄积效应，血流中药物浓度与给药剂量相符。

由于药物结构原因，英夫利昔单抗无法在肝脏中被细胞色素P-450代谢。因此，细胞色素同工酶的基因多态性（这种多态性通常会导致服药过程中毒性反应发生频率不同）在该药物治疗中并不重要。

英夫利昔单抗如何发挥作用？

英夫利昔单抗在类风湿性关节炎中最重要的作用机制是抑制“促炎”介质的合成。英夫利昔单抗治疗伴随IL-6和IL-1血清浓度的降低以及后者在组织中的表达。这些参数与急性炎症蛋白和介质（IL-8、pIL-1、pCD14、单核细胞趋化蛋白-1、一氧化氮、胶原蛋白、基质溶解素）水平的降低相关，这些介质在类风湿性关节炎的炎症发展和组织破坏中起着重要作用。此外，还观察到滑膜组织巨噬细胞对本病中IL-1合成的抑制。

英夫利昔单抗的另一个重要作用机制是血管内皮细胞的“失活”，从而导致白细胞和滑膜组织的积聚减少。这表现为可溶性粘附分子（ICAM-1和E-选择素）水平的降低，这与治疗的临床有效性相关。

根据滑膜活检的免疫形态学研究，治疗期间观察到以下情况：

• 炎症浸润细胞上 E-选择素和血管粘附分子-1（VCAM-1）表达减少；
• CD3 T淋巴细胞数量减少；
• 流入关节腔的中性粒细胞减少。

此外，使用英夫利昔单抗后，滑膜中新生血管的形成减少，表明该药物具有“抗血管生成”活性。这种作用可能与抑制血管内皮生长因子的合成有关，因为在治疗期间，血管内皮生长因子的血清浓度有所下降。

TNF-TNF-β相互作用也已被证实能够调节细胞凋亡。因此，抑制TNF-α合成可能能够调节滑膜细胞的程序性死亡，从而抑制滑膜增生的发展。

英夫利昔单抗在类风湿性关节炎中最重要的作用机制之一被认为是使CD4、CD25调节性T细胞的数量和功能活性恢复正常。在治疗期间，患者的免疫系统这些元素的水平得到恢复。这一事实与细胞因子合成抑制活性的增加以及T细胞的自发凋亡相关。

英夫利昔单抗在脊柱关节病和痛风性关节炎中的作用机制尚不完全清楚。有数据显示，治疗期间干扰素-γ增加，而白介素-10减少。这反映了英夫利昔单抗能够恢复Thl型免疫反应，从而减少T淋巴细胞合成干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α。

一系列形态学研究表明，在治疗患有别希捷雷夫病的患者期间，会发生以下情况：

• 滑膜厚度减少；
• CD55* 滑膜细胞、中性粒细胞以及 CD68 和 CD 163 巨噬细胞数量减少；
• 内皮细胞上血管细胞粘附分子 1（VCAM 1）的表达减少。

治疗期间淋巴细胞（CD20）和浆细胞的数量没有变化。

在痛风性关节炎患者中，使用英夫利昔单抗后，检测到巨噬细胞、CD31细胞和血管数量减少。后者是由于血管内皮生长因子和其他血管生成刺激因子的表达减少所致。

关于英夫利昔单抗在类风湿性关节炎中的使用建议

适应症

• 根据美国风湿病学会标准对 RA 进行明确诊断。
• RA活性高（DAS指数>5.1）（需要在一个月内进行双重确认）。
• 对甲氨蝶呤和至少一种其他标准 DMARD 进行充分治疗无反应或耐受性较差。
• DMARD治疗的充分性取决于至少6个月的治疗持续时间，其中至少2个月以标准治疗剂量（无副作用）开药。如果出现后者，且需要停用DMARD，则治疗持续时间通常至少为2个月。

禁忌症

• 怀孕和哺乳。
• 严重感染（败血症、脓肿、结核病和其他机会性感染、过去 12 个月内非假体关节的化脓性关节炎）。
• 心力衰竭 III-IV 功能等级（NYHA）。
• 神经系统脱髓鞘疾病病史。
• 对英夫利昔单抗、其他鼠蛋白或该药物的任何非活性成分产生超敏反应。
• 年龄在 18 岁以下（但是，如果有指征，英夫利昔单抗可用于儿童和青少年）。

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注意事项

在以下情况下，应特别谨慎地使用英夫利昔单抗进行治疗，并在密切监督下进行：

• 易患传染病（小腿溃疡性缺陷，持续性或复发性支气管肺部感染，膀胱导尿等）；
• 肺纤维化。

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停止治疗的指征

• 毒性反应的发展。
• 治疗3个月内，DAS 28指数下降超过1.2或DAS 28指数下降低于3.2，表示疗效不佳。但是，如果治疗后出现其他良好效果（例如，可以降低GC剂量等），则可以再延长3个月。如果DAS28指数未达到合适的动态变化，且治疗6个月内未达到，则不建议继续治疗。
• 严重并发感染（需暂时停药）。
• 怀孕（需要暂时停药）。

预测治疗效果

增加药物剂量或减少输注间隔可提高治疗效果，这在一定程度上与体循环中英夫利昔单抗的浓度相关。这一策略对于最初 CRF 值较高的患者尤其重要。后者可能反映了 TNF-a 合成水平的增加，而英夫利昔单抗抑制了这一水平。值得注意的是，首次输注该药物两周后 CRF 没有下降的趋势与 12 周后治疗的临床反应不足有关。其他研究表明，英夫利昔单抗的治疗效果直接取决于 TNF-a 的生物活性水平。初步数据表明，TNF-a308 G/G 基因型的 RA 患者的治疗结果明显高于 A/A 和 A/G 患者。此外，随着患者 AKJI 滴度的增加，治疗效果较低，输血后副作用的发生率较高。

英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎的使用及疗效评价建议

适应症

• 根据纽约标准对 AS 进行明确诊断。
• 疾病活动性：
  • 持续时间超过4周；
  • BASDAI>4；
  • 风湿病专家关于是否需要开英夫利昔单抗处方的决定。
• 治疗失败：
  • 在没有禁忌症的情况下，以最大剂量服用至少两种 NSAID 超过 3 个月（如果对药物不耐受或有严重毒性，可以提前终止治疗）；
  • 对于患有外周关节炎的患者（不适合关节内注射糖皮质激素），应使用足够剂量的 NSAID 或柳氮磺吡啶（剂量为 3 克/天或更高，疗程为 4 个月；如果对治疗不耐受，可以提前停药）；
• 在没有禁忌症的情况下，肠炎患者至少注射两次糖皮质激素。

治疗效果评估

根据 ASAS 标准：

• 身体功能（BASPI）或Dougados功能指数；
• 通过视觉模拟量表（VAS）评估由 AS 引起的疼痛，尤其是在最后一周和夜间；
• 背部活动能力；
• 对患者的健康状况进行总体评估（使用 VAS 和过去一周的评估）；
• 晨僵（持续过去一周）；
• 周围关节的状况和是否存在关节炎（肿胀关节的数量）；
• 急性期指标（ESR、CRP）；
• 全身不适（通过 VAS 评估）。

根据 BASDAI 标准，在上周（进行 VAS 评估）：

• 总体不适/疲劳程度；
• 背部、下背部、臀部疼痛的程度；
• 按压任何区域时的总体不适：晨僵的程度和持续时间。

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治疗反应评估

标准采用BASDAI：50%相对或绝对值，2分（10分制）。评估期为6至12周。

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预测绩效

以下患者接受英夫利昔单抗治疗的疗效更高：

• 年轻且 ESR 和 CRP 升高；
• 病程短；
• BASFI 指数值较低；
• 根据 MRI 数据，有骶髂关节炎症的迹象。

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英夫利昔单抗在不同情况下的给药特点

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手术治疗

计划中的行动

• 在“无菌环境”中进行手术（例如，治疗白内障）。
• 手术在最后一次输注英夫利昔单抗后至少1个月进行。
• 如果没有感染迹象，愈合后应立即恢复治疗。
• 在“脓毒症环境”中进行的手术（例如，患有乙状结肠炎）或具有高感染并发症风险的手术（例如，髋关节置换术）。
• 手术在最后一次输注英夫利昔单抗后至少2个月进行。
• 手术后 4 周恢复治疗（前提是手术伤口已经愈合并且没有感染迹象）。

进行紧急外科手术干预时，请注意以下事项：

• 停止英夫利昔单抗治疗：
• 如果存在发生感染并发症（例如腹膜炎）的风险，则尽可能开具围手术期抗生素预防药物；
• 术后仔细监测患者；
• 手术伤口愈合后，完成可能的抗生素治疗疗程并且没有感染迹象后，恢复英夫利昔单抗治疗。

疫苗接种

禁用活疫苗（卡介苗；麻疹、风疹、腮腺炎；水痘；黄热病；口服脊髓灰质炎疫苗，以及在流行性感冒病例中接种的疫苗）。使用英夫利昔单抗治疗期间可以接种灭活疫苗（流感疫苗；甲型肝炎和乙型肝炎疫苗；白喉、破伤风、百日咳疫苗以及用于预防乙型流感嗜血杆菌引起的疾病的疫苗；脑膜炎球菌感染疫苗；肺炎球菌疫苗；伤寒疫苗；注射用脊髓灰质炎疫苗）。

建议在开具英夫利昔单抗处方前接种所有必要的疫苗（尤其是针对儿童的麻疹、风疹和腮腺炎疫苗）。然而，如果结核菌素试验呈阴性，则无需在开始治疗前开具卡介苗（BCG）疫苗。肺炎球菌疫苗接种适用于高危人群（例如糖尿病患者、脾切除术后患者、疗养院患者等）。

在使用英夫利昔单抗治疗期间，可以每年接种流感疫苗。

恶性肿瘤

英夫利昔单抗治疗在恶性肿瘤发展中的作用尚不清楚。

• 在开具治疗方案前，必须对患者进行全面检查，以排除恶性肿瘤。对于有肿瘤或癌前疾病病史的患者，应在进行效益风险比评估并咨询肿瘤科医生后，谨慎进行治疗。本品适用于以下患者：
  • 沉重的家族历史；
  • 有恶性肿瘤存在的记忆迹象；
  • 罹患癌症的风险较高（大量吸烟等）；
  • 新发现的肿瘤。
• 没有数据显示英夫利昔单抗治疗期间会增加恶性肿瘤的风险。

狼疮样综合征

在英夫利昔单抗治疗的背景下，曾报道出现狼疮样综合征的发生以及抗DNA和心磷脂自身抗体滴度的升高。其症状在停止治疗后1-14个月内自行消失，且不会导致严重的并发症。

受到推崇的：

• 停止服用英夫利昔单抗；
• 必要时开出适当的治疗方案。

心脏衰竭

代偿性心力衰竭（NYHA I级和II级）患者应接受超声心动图检查（EchoCG）。若射血分数正常（>50%），可在密切监测临床表现的情况下给予英夫利昔单抗治疗。

受到推崇的：

• 对于出现心力衰竭的患者，应停止治疗；如果患者有这种病症，请勿开大剂量的英夫利昔单抗。

脱髓鞘疾病和神经系统并发症

英夫利昔单抗的使用与以下罕见病例有关：

• 视神经炎的发展：
• 癫痫发作的发生；
• 脱髓鞘疾病（包括多发性硬化症）的临床和放射学症状的出现或加剧。

当对患有中枢神经系统脱髓鞘疾病或近期发病的患者使用英夫利昔单抗治疗时，应仔细权衡其益处和风险。

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血液学并发症

如果出现严重的血液学疾病，应停止使用英夫利昔单抗治疗。

怀孕和哺乳

不建议在妊娠期间使用英夫利昔单抗，因为它可能影响胎儿免疫系统的发育。育龄妇女在治疗后至少6个月内应采取可靠的避孕措施。

尚无关于英夫利昔单抗在哺乳期排泄的数据，因此，在服用该药时，应停止哺乳。恢复用药时间不得早于治疗结束后6个月。

药物使用的特点

• 英夫利昔单抗以3-10毫克/千克的剂量静脉滴注给药。输注时间为2小时。首次给药后2周和6周分别进行一次补充给药，之后每8周重复一次。
• 患者接受英夫利昔单抗治疗后，应监测2小时，以防出现输血后副作用。输液反应分为两类：
  • 急性（瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、低血压、心动过缓或心动过速、过敏性休克、发热），在手术过程中或手术完成后 2 小时内发生；
  • 缓慢的系统性（关节痛，关节僵硬）。

在这方面，及时使用复苏设备的能力极为重要。

已证实，在既往治疗后2至4年再次使用英夫利昔单抗，会导致大量患者出现迟发性超敏反应。重复输注且间隔16周至2年，此类并发症的风险尚不清楚，因此不建议间隔超过16周后再次给药。

如果疗效不佳，可以增加英夫利昔单抗的剂量或缩短输注间隔。如果治疗无效，建议使用其他TNF-a抑制剂（阿达木单抗）或利妥昔单抗。

英夫利昔单抗治疗是在具有类风湿性关节炎诊断和治疗以及使用生物制剂经验的风湿病专家的监督下进行的。

英夫利昔单抗的副作用

英夫利昔单抗治疗相对安全，患者耐受性良好。最常见的副作用是影响呼吸系统、皮肤及其附属物。呼吸困难、荨麻疹、头痛和并发感染是停止治疗的原因。

英夫利昔单抗治疗不会引起肾脏、肺、肝脏损害，也不会增加恶性肿瘤的发病率，但有报道称，该药物可能会引起罕见的严重机会性感染、中枢神经系统损伤和自身免疫综合征。因此，谨慎选择患者进行给药，并在治疗期间进行监测至关重要。

预防副作用

预防感染。

• 患有严重伴随感染性疾病的患者禁用英夫利昔单抗。
• 如果出现严重感染，则需要停止治疗，然后在完全康复后恢复疗程。
• 不建议 HIV 感染者使用英夫利昔单抗，因为其使用效果尚不清楚。
• 不建议患有活动性慢性肝炎的患者使用该药物治疗，因为在这种情况下有关该药物使用的资料是矛盾的。
• 慢性乙肝病毒携带者应在使用英夫利昔单抗前进行仔细检查，并在治疗期间密切监测，因为可能会加重病情。

预防结核病感染尤为重要，因为结核病的传播被认为是英夫利昔单抗治疗最严重的并发症。

• 所有患者在使用英夫利昔单抗治疗之前或治疗期间均须接受结核菌素皮肤试验（Mantoux 试验）和胸部 X 光检查。
• 接受英夫利昔单抗治疗的患者，由于免疫抑制，可能出现皮试假阴性结果。因此，需要进行密切的临床监测，包括肺部及动态X光检查。
• 如果曼图氏反应呈阴性，则必须在一周后复查（10-15% 的患者可能出现阳性结果）。如果复查结果呈阴性，则可能需要服用英夫利昔单抗。
• 如果皮试阳性（>0.5 cm），则需要进行肺部X光检查。如果X光片未见改变，建议使用异烟肼300毫克和维生素B6治疗9个月。治疗完成后一个月可服用英夫利昔单抗。
• 如果皮试阳性，且存在典型的结核病征象或纵隔淋巴结钙化（Ghon 综合征），则应在开具英夫利昔单抗前至少 3 个月进行异烟肼和维生素 B0 治疗。在这种情况下，建议 50 岁以上的患者进行肝酶动态检查。

过量

单次给予英夫利昔单抗剂量高达20 mg/kg时，未出现毒性反应。尚无关于药物过量的临床数据。

英夫利昔单抗在多种疾病中的疗效

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类风湿关节炎

对于类风湿性关节炎，如果早期和晚期患者接受甲氨蝶呤治疗但疗效不佳，则可使用英夫利昔单抗。与标准抗风湿性关节炎药物（DMARD）相比，该药物的优势在于其快速起效，且很少发生需要中断治疗的不良反应。大多数类风湿性关节炎患者在接受英夫利昔单抗治疗后，无论临床指标如何变化，关节破坏的进展都会减慢或停止。

有证据表明该药物对其他 DMARD（来氟米特、环孢素）以及与甲氨蝶呤和环孢素联合治疗有“耐药性”的患者有效。

BeST（Behandel STrategienn）研究对于开发早期类风湿性关节炎患者的科学治疗方法具有重要意义。病程少于两年的患者被分为四组：

• 第1组（序贯单药治疗）：甲氨蝶呤单药治疗，若无效果，则更换为柳氮磺吡啶或来氟米特，或加用英夫利昔单抗；
• 第 2 组（“升级”联合治疗）：甲氨蝶呤（若与柳氮磺吡啶、羟氯喹和 GC 联合治疗无效），随后更换为甲氨蝶呤与英夫利昔单抗联合治疗；
• 第 3 组（“升级”三联疗法）：甲氨蝶呤联合柳氮磺吡啶和大剂量 GC（必要时，用环孢素代替柳氮磺吡啶），随后改为甲氨蝶呤联合英夫利昔单抗：
• 第4组：甲氨蝶呤与英夫利昔单抗联合治疗（必要时加用来氟米特、柳氮磺吡啶、环孢素、泼尼松龙）。

本研究的特点：

• 达到低疾病活动度（DAS <2.4）；
• 密切监测治疗效果：如果没有效果（DAS 减少 <2.4），则更改方案；
• 当达到疗效（DAS <2.4）时转为 DMARD 单药治疗（首先停用糖皮质激素和英夫利昔单抗）；
• 如果病情恶化，则恢复治疗方案（但仅使用一次糖皮质激素）；
• 患者观察时间至少为5年。

到研究第一年结束时，所有患者的临床症状均有所改善。然而，在第3组，尤其是第4组中，疾病症状的积极变化、关节功能的改善以及关节侵蚀的减缓尤为显著。长期结果分析表明，在以英夫利昔单抗开始治疗的患者中，初始治疗无效的情况较少。经过3年的观察，53%的患者在甲氨蝶呤单药治疗的背景下保持低疾病活动度的情况下停用了该药，近三分之一的患者获得了持续缓解。在类风湿性关节炎发作时使用英夫利昔单抗可有效抑制关节破坏性病变的进展，尤其适用于具有以下预后不良标志的患者：

• 携带 HLA-DR4（“共享”表位）；
• 类风湿因子和环瓜氨酸肽抗体浓度升高。

其他研究表明，接受甲氨蝶呤单药治疗的患者，关节破坏的进展与基础CRP浓度升高（超过30 mg/L）和ESR升高（超过52 mm/h）以及关节计数增多显著相关。然而，英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤治疗可有效抑制此类患者的关节破坏进展。

因此，英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤治疗早期类风湿性关节炎疗效显著，可使三分之一的患者获得缓解。对于严重、进展迅速的类风湿性关节炎患者，该疗法是首选，这类患者通常需要快速住院治疗，且预后通常不佳。

强直性脊柱炎

英夫利昔单抗治疗别希捷雷夫病的有效性已得到多项研究证实。初步结果表明，该药物可用于治疗未分化脊柱关节炎以及伴有该病的脊柱关节炎。

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银屑病关节炎

英夫利昔单抗已被证明是一种治疗牛皮癣和银屑病关节炎极有前景的药物。

成人斯蒂尔病

英夫利昔单抗对该疾病的疗效已在一系列对标准疗法（非甾体抗炎药、大剂量糖皮质激素、甲氨蝶呤）无效的患者中进行的临床观察中得到证实。服用该药后，许多患者的临床症状（关节疼痛减轻，关节炎症状消失，发热、皮疹、肝脾肿大和淋巴结肿大）和实验室指标（血沉和心率恢复正常）均得到显著改善。

幼年特发性关节炎

研究的初步结果表明，英夫利昔单抗可用于治疗对标准疗法（包括糖皮质激素、甲氨蝶呤、环孢素、环磷酰胺）无效的幼年特发性关节炎患者。该药物用于治疗该疾病的所有亚型。患者年龄为5至21岁及以上。英夫利昔单抗的剂量范围为3至20毫克/千克（超高），治疗持续时间为数月至一年。尽管部分患者因出现副作用或疗效不佳而停止治疗，但大多数患者的临床和实验室参数均显示出可靠的积极动态。

白塞氏病

尚未进行随机临床试验来评估英夫利昔单抗治疗白塞氏病的疗效和安全性。

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继发性淀粉样变性

英夫利昔单抗给药后蛋白尿减少，表明其对类风湿性关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）患者的继发性淀粉样变性病程具有积极作用。该药物用于治疗此类疾病的依据是，TNF-a 在急性期反应期间诱导肝细胞形成血清淀粉样蛋白 A (SAA)，同时增加 IL-1 和 IL-6 的合成。此外，研究还发现，重组 TNF-a 的引入可增强实验动物组织中淀粉样蛋白原纤维的沉积，并诱导蛋白质糖基化终产物受体的表达。后者与淀粉样蛋白原纤维的相互作用增强了其细胞毒活性和导致组织损伤的能力。