肌松弛剂

肌肉松弛剂 (MR) 是用于放松横纹肌（随意肌）的药物，可用于麻醉和复苏中造成人工肌麻痹。肌肉松弛剂在使用之初被称为箭毒样药物。这是因为第一种肌肉松弛剂——氯化筒箭毒碱是管状箭毒的主要生物碱。400 多年前，哥伦布从美洲探险归来后，第一条关于箭毒的信息传入欧洲，当时美洲印第安人在射箭时使用箭毒来润滑箭头。1935 年，King 从箭毒中分离出其主要的天然生物碱——筒箭毒碱。1942 年 1 月 23 日，蒙特利尔顺势疗法医院的 Harold Griffith 医生和他的住院医生 Enid Johnson 在为一名 20 岁水管工进行阑尾切除术时首次在临床上使用氯化筒箭毒碱。这是麻醉学的革命性时刻。随着肌肉松弛剂在医疗手段中的应用，外科手术得以迅速发展，并达到了如今的水平，能够对从新生儿开始的各个年龄段的患者的所有器官进行手术干预。肌肉松弛剂的使用促成了多组分麻醉概念的诞生，从而确保了手术和麻醉过程中患者安全。人们普遍认为，正是从这一刻起，麻醉学才开始作为一门独立的学科而存在。

肌肉松弛剂之间存在许多差异，但原则上可以根据作用机制、起效速度和作用持续时间进行分组。

通常，肌肉松弛剂根据其作用机制分为两大类：去极化和非去极化，或竞争性。

根据来源和化学结构，非去极化松弛剂可分为4类：

• 天然来源（氯化筒箭毒碱、甲酰箭毒碱、阿库溴铵 - 目前在俄罗斯未使用）；
• 类固醇（泮库溴铵、维库溴铵、哌库溴铵、罗库溴铵）；
• 苄基异喹啉类（苯磺酸阿曲库铵、苯磺酸顺式阿曲库铵、米库氯铵、多库氯铵）；
• 其他（gallamin-目前未使用）。

20多年前，John Savarese根据肌松药作用时间长短，将肌松药分为长效药（给药后4-6分钟起效，40-60分钟后神经肌肉阻滞（NMB）恢复）、中效药（起效2-3分钟，恢复20-30分钟）、短效药（起效1-2分钟，8-10分钟后恢复）和超短效药（起效40-50秒，4-6分钟后恢复）。

根据作用机制和作用持续时间对肌肉松弛剂进行分类：

• 去极化松弛剂：
• 超短效（氯化琥珀胆碱）；
• 非去极化肌肉松弛剂：
• 短效（米库氯铵）；
• 中等作用时间（阿曲库铵苯磺酸盐、维库溴铵、罗库溴铵、顺式阿曲库铵苯磺酸盐）；
• 长效（哌库溴铵、泮库溴铵、氯化筒箭毒碱）。

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肌肉松弛剂：在治疗中的作用

目前，可以确定MP在麻醉学中使用的主要适应症（我们不讨论其在重症监护中使用适应症）：

• 方便气管插管；
• 预防手术和麻醉期间随意肌的反射活动；
• 协助实施人工通气；
• 能够充分进行外科手术（上腹部和胸部）、内窥镜检查（支气管镜检查、腹腔镜检查等）、骨骼和韧带操作；
• 在显微外科手术过程中实现完全固定；防止人工低温过程中出现寒战；
• 减少对麻醉剂的需求。MP的选择很大程度上取决于全身麻醉的持续时间：诱导、维持和恢复。

就职

诱导过程中肌注的选择主要取决于起效速度以及由此产生的插管条件。此外，还需要考虑操作持续时间、所需的肌麻痹深度以及患者的状态——解剖特征、循环状态。

用于诱导的肌松药必须快速起效。琥珀胆碱氯化物在这方面仍然无可匹敌，但由于诸多副作用，其应用受到限制。在很多方面，它已被罗库溴铵取代——使用罗库溴铵后，可在1分钟内完成气管插管。其他非去极化肌松药（米库氯铵、维库溴铵、苯磺酸阿曲库铵和顺式苯磺酸阿曲库铵）可在2-3分钟内完成气管插管，配合适当的诱导技术，也能为安全插管提供最佳条件。长效肌松药（泮库溴铵和哌库溴铵）不宜用于插管。

麻醉维持

当选择 MP 进行阻滞维持时，手术和 NMB 的预期持续时间、其可预测性以及用于放松的技术等因素非常重要。

后两个因素在很大程度上决定了神经肌肉阻滞（NMB）在麻醉过程中的可控性。MP的疗效与给药方式（输注或推注）无关，但中剂量输注MP可实现平稳的肌麻痹，且疗效可预测。

米库氯铵的作用时间较短，可用于需要短时间停止自主呼吸的外科手术（例如内窥镜手术），尤其是在门诊和日间医院环境中，或手术结束日期难以预测的手术中。

使用中效MP（维库溴铵、罗库溴铵、苯磺酸阿曲库铵和顺式苯磺酸阿曲库铵）可有效缓解肌麻痹，尤其是在不同持续时间的手术中持续输注时。长效MP（氯化筒箭毒碱、泮库溴铵和哌库溴铵）适用于长时间手术，以及术后早期已知需要过渡到长期机械通气的情况。

对于肝肾功能受损的患者，使用不依赖器官代谢的肌肉松弛剂（苯磺酸阿曲库铵和苯磺酸顺式阿曲库铵）更为合理。

恢复

恢复期是最危险的，因为使用MP可能会出现并发症（残留箭毒化和再次箭毒化）。这些并发症在使用长效MP后最为常见。因此，在同一组患者中，使用长效MP时，术后肺部并发症的发生率为16.9%，而使用平均作用时间的MP时仅为5.4%。因此，使用后者通常可以带来更平稳的恢复期。

长期使用MP时，通常也需要进行与新斯的明去曲拉西坦相关的复曲拉西坦化。此外，需要注意的是，使用新斯的明本身可能会导致严重的副作用。

目前使用MP时，还必须考虑药物成本。无需深入探讨MP的药物经济学，也无需完全理解价格并非唯一因素，甚至远非决定患者治疗真正成本的因素，但需要注意的是，超短效药物氯化琥珀胆碱和长效MP的价格明显低于短效和中效肌肉松弛剂。

最后，我们提出了 MP 研究领域的顶尖专家之一 J. Viby-Mogensen 博士关于 MP 选择的建议：

• 气管插管：
  • 氯化琥珀胆碱；
  • 罗库溴铵；
• 持续时间未知的程序：
  • 米库氯铵；
• 手术过程非常短（少于 30 分钟）
  • 应避免使用抗胆碱酯酶药物的手术：
  • 米库氯铵；
• 中期操作（30-60分钟）：
  • 任何中等持续时间的 MP；
• 长时间操作（超过 60 分钟）：
  • 顺式阿曲库铵苯磺酸盐；
  • 中期 MP 之一；
• 心血管疾病患者：
  • 维库溴铵或顺式阿曲库铵苯磺酸盐；
• 患有肝脏和/或肾脏疾病的患者：
  • 顺式阿曲库铵苯磺酸盐；
  • 苯磺酸阿曲库铵；
• 在需要避免释放组胺的情况下（例如，过敏或支气管哮喘）：
  • 顺式阿曲库铵苯磺酸盐；
  • 维库溴铵；
  • 罗库溴铵。

作用机制和药理作用

为了理解肌肉松弛剂的作用机制，有必要考虑神经肌肉传导（NMC）机制，Bowman 对此进行了详细描述。

典型的运动神经元包含一个细胞体，其细胞核清晰可见，许多树突和一条髓鞘轴突。轴突的每个分支都终止于一条肌纤维，形成神经肌肉突触。它由神经末梢和肌纤维的膜（突触前膜和带有烟碱敏感胆碱能受体的运动终板）组成，突触间隙中充满细胞间液，其成分接近血浆。突触前终膜是一个神经分泌装置，其末端含有直径约 50 纳米的肌浆空泡，其中含有乙酰胆碱 (ACh) 介质。反过来，突触后膜的烟碱敏感胆碱能受体对 ACh 具有很高的亲和力。

胆碱和醋酸盐是乙酰胆碱合成所必需的。它们从细胞外液中释放到液泡中，然后以乙酰辅酶A的形式储存在线粒体中。用于合成和储存乙酰胆碱的其他分子在细胞体内合成，并运输至神经末梢。在神经末梢催化乙酰胆碱合成的主要酶是胆碱O-乙酰转移酶。液泡呈三角形排列，其顶端包含一个增厚的膜部分，称为活性区。液泡的卸载位点位于这些活性区的两侧，与突触后膜的相对臂（曲率）精确对齐。突触后受体恰好集中在这些臂上。

目前对NMP生理学的理解支持量子理论。响应传入的神经冲动，电压敏感钙通道打开，钙离子迅速进入神经末梢，与钙调蛋白结合。钙-钙调蛋白复合物使囊泡与神经末梢膜相互作用，进而导致乙酰胆碱释放到突触间隙。

兴奋的快速变化需要神经增加乙酰胆碱的含量（这一过程称为动员）。动员涉及胆碱的运输、乙酰辅酶A的合成以及液泡向释放部位的移动。在正常情况下，神经能够足够快地动员信使（在本例中为乙酰胆碱），以取代先前传递所释放的乙酰胆碱。

释放的乙酰胆碱穿过突触并与突触后膜的胆碱受体结合。这些受体由5个亚基组成，其中2个（α亚基）能够结合乙酰胆碱分子并包含其结合位点。乙酰胆碱受体复合物的形成会导致相关特定蛋白质的构象变化，从而打开阳离子通道。通过这些通道，钠离子和钙离子进入细胞，钾离子流出细胞，产生电位，并传递到邻近的肌肉细胞。如果该电位超过邻近肌肉所需的阈值，就会产生动作电位，该电位穿过肌纤维膜并启动收缩过程。在这种情况下，突触会发生去极化。

运动板的动作电位沿着肌肉细胞膜和所谓的T小管系统传播，导致钠通道开放，钙离子从肌浆网释放出来。释放出来的钙离子促使收缩蛋白肌动蛋白和肌球蛋白相互作用，从而引起肌纤维收缩。

肌肉收缩的幅度并不取决于神经兴奋和动作电位的大小（一个全或无的过程），而是取决于参与收缩的肌纤维数量。正常情况下，乙酰胆碱的释放量和突触后受体的量大大超过肌肉收缩所需的阈值。

乙酰胆碱酯酶（称为特异性胆碱酯酶或真性胆碱酯酶）将乙酰胆碱分解成胆碱和乙酸，乙酰胆碱在几毫秒内就会停止作用。乙酰胆碱酯酶位于突触后膜褶皱处的突触间隙中，并持续存在于突触中。乙酰胆碱受体复合物被破坏，乙酰胆碱在乙酰胆碱酯酶的作用下生物降解后，离子通道关闭，突触后膜复极化，恢复其对下一剂乙酰胆碱的反应能力。在肌纤维中，随着动作电位的停止传播，肌纤维中的钠通道关闭，钙离子回流至肌浆网，肌肉放松。

非去极化肌松药的作用机制是，它们对乙酰胆碱受体具有亲和力，并与乙酰胆碱竞争（因此也称为竞争性肌松药），从而阻止乙酰胆碱与受体接触。由于这种作用，运动终板暂时失去去极化能力，肌纤维也暂时无法收缩（因此，这类肌松药被称为非去极化肌松药）。因此，在氯化筒箭毒碱的作用下，神经递质的激活速度减慢，乙酰胆碱的释放无法确保指令（刺激）的接收速率，最终导致肌肉反应减弱或停止。

抗胆碱酯酶药物（甲基硫酸新斯的明）可加速非去极化肌松药引起的 NMB 的终止，抗胆碱酯酶药物通过阻断胆碱酯酶导致 ACh 蓄积。

去极化肌松药的肌麻痹作用是由于它们与乙酰胆碱（ACh）结构相似，作用于突触，导致突触去极化。因此，它们被称为去极化肌松药。然而，由于去极化肌松药不会立即从受体上清除，也不会被乙酰胆碱酯酶水解，它们会阻断乙酰胆碱与受体的接触，从而降低终板对乙酰胆碱的敏感性。这种相对稳定的去极化伴随肌纤维的松弛。在这种情况下，只要去极化肌松药与突触的胆碱能受体结合，终板就不可能复极化。使用抗胆碱酯酶药物进行这种阻断是无效的，因为积累的乙酰胆碱只会增加去极化。去极化肌松药会被血清假胆碱酯酶快速分解，因此除了新鲜血液或新鲜冷冻血浆外，没有其他解毒剂。

这种基于突触去极化的神经肌肉阻滞（NMB）被称为去极化阻滞的第一相。然而，即使在单次使用去极化肌松药的情况下，也会出现由初始去极化阻滞引起的终板改变，进而导致非去极化阻滞的发生。这就是去极化肌松药所谓的第二相作用（旧术语为“双重阻滞”）。第二相作用的机制仍然是药理学的谜团之一。抗胆碱酯酶药物可以消除第二相作用，而非去极化肌松药则会加剧第二相作用。

使用肌松药时，为了表征神经肌肉传导阻滞 (NMB)，需要使用诸如起效时间（从给药结束到完全阻滞开始的时间）、作用持续时间（完全阻滞的持续时间）和恢复期（神经肌肉传导恢复 95% 的时间）等参数。上述特征的准确评估基于电刺激肌动图研究，并且很大程度上取决于肌松药的剂量。

临床上，起效时间是可以舒适地进行气管插管的时间；阻滞持续时间是需要下一剂肌肉松弛剂以延长有效肌麻痹的时间；恢复期是可以进行气管拔管并且患者能够充分自主通气的时间。

为了判断肌松药的效力，引入了“有效剂量”——ED95，即抑制尺神经刺激引起的拇指展肌收缩反应95%所需的MP剂量。对于气管插管，通常使用2甚至3个ED95。

去极化肌松药的药理作用

去极化肌松药中唯一的代表是氯化琥珀胆碱，它也是唯一一种超短效JIC。

肌肉松弛剂的有效剂量

药品	EDg5，毫克/千克（成人）	插管推荐剂量，mg/kg
泮库溴铵	0.067	0.06-0.08
氯化筒箭毒碱	0.48	0.5
维库溴铵	0.043	0,1
苯磺酸阿曲库拉	0.21	0.4-0.6
米库氯铵	0.05	0.07
顺式阿曲库铵苯磺酸盐	0.305	0.2
罗库溴铵	0.29	0.15
氯化琥珀胆碱	1-2	0.6

松弛骨骼肌是该药的主要药理作用。氯化琥珀胆碱引起的肌肉松弛作用具有以下特点：完全的神经肌肉阻滞（NMB）发生在30-40秒内。阻滞持续时间较短，通常为4-6分钟；

• 去极化阻滞的第一阶段伴有抽搐和肌肉收缩，这些症状在给药时开始，约40秒后消退。这种现象可能与大多数神经肌肉突触同时去极化有关。肌肉颤动会给患者带来许多不良后果，因此需要使用各种预防措施（效果或多或少）来预防。最常见的方法是预先给予小剂量的非去极化松弛剂（即所谓的预箭毒化）。肌肉颤动的主要不良后果是此类药物的以下两个特点：
  • 患者术后肌肉疼痛的出现；
  • 引入去极化肌肉松弛剂后，钾被释放，在初始高钾血症的情况下，可能导致严重的并发症，包括心脏骤停；
  • 第二阶段作用的发展（非去极化阻滞的发展）可能表现为阻滞的不可预测的延长；
  • 假性胆碱酯酶（一种在体内破坏琥珀胆碱的酶）的质性或量性缺乏也会导致阻滞过度延长。每3000名患者中就有1人出现这种情况。妊娠、肝病以及某些药物（甲基硫酸新斯的明、环磷酰胺、氮芥、三甲胺）的作用会导致假性胆碱酯酶浓度降低。除了影响骨骼肌收缩力外，琥珀胆碱酯酶还会引起其他药理作用。

去极化眼松弛剂可能会升高眼压。因此，青光眼患者应谨慎使用，眼球穿通伤患者应尽量避免使用。

服用琥珀胆碱可诱发恶性高热症——一种急性代谢亢进综合征，于1960年首次被描述。据信，恶性高热症是由肌浆网过度释放钙离子引起的，伴随肌肉僵硬和产热增加。恶性高热症的病因是钙释放通道的遗传缺陷，该缺陷为常染色体显性遗传。去极化肌松药（例如琥珀胆碱）和某些吸入麻醉药可作为直接刺激因素，诱发病理过程。

氯化琥珀胆碱不仅刺激神经肌肉突触的H-胆碱能受体，还会刺激其他器官和组织的胆碱能受体。其对心血管系统的影响尤为明显，表现为血压和心率的升高或降低。氯化琥珀胆碱的代谢物琥珀酰单胆碱会刺激窦房结的M-胆碱能受体，导致心动过缓。有时，氯化琥珀胆碱还会引起窦房结性心动过缓和室性异位心律。

琥珀胆碱在文献中被提及的与过敏反应病例相关的频率高于其他肌肉松弛剂。人们认为它可以作为真正的过敏原，并导致人体内抗原的形成。特别是，已经证实存在针对琥珀胆碱分子季铵盐基团的IgE抗体（IgE - E类免疫球蛋白）。

非去极化肌松药的药理作用

非去极化肌松药包括短效、中效和长效肌松药。目前临床上最常用的是甾体类和苄基异喹啉类。非去极化肌松药的肌松作用特点如下：

• 与氯化琥珀胆碱相比，NMB 的起效速度较慢：根据药物类型和剂量，起效时间在 1-5 分钟内；
• NMB 的持续时间显著延长，超过了去极化药物的作用时间。其作用持续时间为 12 至 60 分钟，很大程度上取决于药物的类型；
• 与去极化阻滞剂不同，使用非去极化药物不会伴随肌肉颤动，因此不会引起术后肌肉疼痛和钾释放；
• 通过引入抗胆碱酯酶药物（甲基硫酸新斯的明），可以加速神经肌肉运动的结束及其完全恢复。这个过程被称为去胆碱化——通过引入胆碱酯酶抑制剂来恢复神经肌肉功能；
• 大多数非去极化肌肉松弛剂的缺点之一是该组所有药物的累积量或多或少，这导致阻滞持续时间的增加难以预测；
• 这些药物的另一个显著缺点是，由于其消除机制，诱导的神经传导阻滞（NMB）特性依赖于肝脏和/或肾脏的功能。在这些器官功能障碍的患者中，NMB 阻滞的持续时间，尤其是恢复的持续时间可能会显著增加；
• 使用非去极化肌松药可能会出现残留箭毒化现象，即NMP恢复后NMB延长。这种现象会显著增加麻醉过程的复杂性，其机制如下。

在NMP恢复过程中，突触后胆碱能受体的数量大大超过肌肉活动恢复所需的数量。因此，即使呼吸力、肺活量、5秒抬头试验等经典检查指标恢复正常，提示NMP已完全停止，但仍可能有高达70-80%的受体被非去极化肌松药占据，从而导致NMP复发的可能性。因此，NMP的临床恢复和分子恢复并不相同。临床上可能是100%，但突触后膜受体高达70%被MP分子占据，尽管临床上恢复已经完成，但尚未达到分子水平。同时，中效肌松药在分子水平上释放受体的速度比长效药物快得多。仅当在重症监护条件下长期（数天）连续使用 MP 时，才会观察到对 MP 作用的耐受性的产生。

非去极化肌肉松弛剂在体内还具有其他药理作用。

与氯化琥珀胆碱一样，它们能够刺激组胺的释放。这种影响可能与两种主要机制有关。第一种非常罕见，是由于免疫反应（过敏性休克）的发展。在这种情况下，抗原 - MP 与固定在肥大细胞表面的特异性免疫球蛋白（Ig）（通常是 IgE）结合，并刺激内源性血管活性物质的释放。补体级联不参与。除组胺外，内源性血管活性物质还包括蛋白酶、氧化酶、腺苷、类胰蛋白酶和肝素。作为对此反应的极端表现，会发生过敏性休克。在这种情况下，这些药物会引起心肌抑制、外周血管扩张、毛细血管通透性急剧增加和冠状动脉痉挛，从而导致严重的低血压甚至心脏骤停。如果患者之前曾服用过肌肉松弛剂，并且因此刺激了抗体的产生，则通常会观察到免疫反应。

非去极化MPs给药后组胺的释放主要与第二种机制有关——药物直接作用于肥大细胞，无需表面免疫球蛋白参与相互作用（类过敏反应）。这不需要预先致敏。

在全身麻醉期间引起过敏反应的所有原因中，MPs位居首位：70%的麻醉科过敏反应与MPs有关。法国一项针对麻醉科严重过敏反应的大型多中心分析显示，危及生命的过敏反应发生率约为1:3500至1:10,000（通常为1:3500），其中一半由免疫反应引起，一半由化学反应引起。

本例病例中，女性的免疫反应发生率为72%，男性为28%，其中70%与MP的给药有关。最常见的（43%）免疫反应原因是氯化琥珀胆碱，37%的病例与维库溴铵的给药有关，6.8%的病例与苯磺酸阿曲库铵的给药有关，0.13%的病例与泮库溴铵的给药有关。

几乎所有肌松药都会对循环系统产生或多或少的影响。使用各种肌松药时，血流动力学紊乱可能由以下原因引起：

• 神经节阻滞 - 抑制交感神经节中的冲动传播和小动脉血管扩张，导致血压和心率降低（氯化筒箭毒碱）;
• 毒蕈碱受体阻滞剂 - 具有抑制迷走神经的作用，同时降低心率（泮库溴铵、罗库溴铵）;
• 拟迷走神经作用——心率加快和心律失常（氯化琥珀胆碱）；
• 阻断交感神经突触和心肌中去甲肾上腺素的再合成，导致心率增加（泮库溴铵、维库溴铵）；
• 组胺释放（氯化琥珀胆碱、氯化筒箭毒碱、氯化米库铵、苯磺酸阿曲库铵）。

药代动力学

所有季铵盐衍生物，包括非去极化肌肉松弛剂，在胃肠道的吸收都很差，但在肌肉组织的吸收相当好。静脉给药可快速起效，这是麻醉学实践中的主要途径。极少数情况下，氯化琥珀胆碱会通过肌肉注射或舌下给药。在这种情况下，其起效时间比静脉注射延长 3-4 倍。肌肉松弛剂必须从全身血液循环穿过细胞外空间到达其作用部位。这与其肌麻痹作用的发挥速度有一定延迟有关，这也是季铵盐衍生物在紧急插管情况下的局限性。

肌肉松弛剂能迅速分布于全身各器官和组织。由于肌肉松弛剂主要作用于神经肌肉突触区域，因此在计算剂量时，肌肉质量而非体重才是最重要的。因此，对于肥胖患者，过量用药通常更危险，而对于瘦弱患者，剂量不足则更危险。

氯化琥珀胆碱起效最快（1-1.5分钟），这归因于其低脂溶性。在非去极化肌醇类药物中，罗库溴铵的起效速度最快（1-2分钟）。这是由于该药的血浆浓度与突触后受体浓度迅速达到平衡，从而确保了神经肌肉阻滞（NMB）的快速发挥。

在体内，氯化琥珀胆碱酯酶会被血清中的假胆碱酯酶迅速水解为胆碱和琥珀酸，导致该药物的作用时间极短（6-8分钟）。低温和假胆碱酯酶缺乏会导致代谢障碍。这种缺陷可能是遗传因素造成的：2%的患者假胆碱酯酶基因的两个等位基因中有一个可能存在病变，这会使作用时间延长至20-30分钟，而3000分之一的患者两个等位基因都存在缺陷，因此NMB可持续长达6-8小时。此外，在肝脏疾病、妊娠、甲状腺功能减退、肾脏疾病和人工循环系统中可能会观察到假胆碱酯酶活性降低。在这些情况下，药物的作用时间也会增加。

米库氯铵和氯化琥珀胆碱的代谢率主要取决于血浆胆碱酯酶的活性。这使我们可以假设肌肉松弛剂不会在体内蓄积。代谢的结果是，形成季单酯，季醇和二羧酸。只有少量活性药物以原型通过尿液和胆汁排泄。米库氯铵由三种立体异构体组成：反式-反式和顺式-反式，占其效力的约 94％；以及顺式-顺式异构体。米库氯铵的两种主要异构体（反式-反式和顺式-反式）的药代动力学特征是它们具有非常高的清除率（53 和 92 ml/min/kg）和低分布容积（0.1 和 0.3 l/kg），因此这两种异构体的 T1 / 2 约为 2 分钟。顺式-顺式异构体的效力不到其他两种异构体的 0.1，分布容积低（0.3 L/kg），清除率低（仅 4.2 ml/min/kg），因此其 T1/2 为 55 分钟，但通常不会干扰阻断特性。

维库溴铵主要在肝脏中代谢，形成活性代谢物5-羟基维库溴铵。然而，即使重复给药，也未观察到药物蓄积。维库溴铵是一种中效MP。

苯磺酸阿曲库铵的药代动力学由于其代谢的特殊性而显得独特：在体内生理条件（正常体温和pH值）下，苯磺酸阿曲库铵分子通过自毁机制自发生物降解，无需任何酶的参与，因此T1/2约为20分钟。这种药物自发生物降解机制被称为霍夫曼消除。苯磺酸阿曲库铵的化学结构中包含酯基，因此约有6%的药物会发生酯水解。由于苯磺酸阿曲库铵的消除主要是一个器官非依赖性过程，因此其药代动力学参数在健康患者和肝肾衰竭患者中差别不大。因此，健康患者和晚期肝肾衰竭患者的T1/2分别为19.9、22.3和20.1分钟。

需要注意的是，苯磺酸阿曲库铵应储存在 2 至 8°C 的温度下，因为在室温下每储存一个月，由于霍夫曼消除作用，药物效力就会降低 5-10%。

产生的代谢物均不具有神经肌肉阻断作用。然而，其中一种名为劳丹诺辛的代谢物，在给大鼠和犬施用极高剂量时，会产生惊厥活性。然而，在人体中，即使连续数月输注，劳丹诺辛的浓度也比发生惊厥的阈值低3倍。由于劳丹诺辛在肝脏中代谢，因此在过量使用或肝功能衰竭患者中，其惊厥作用可能具有临床意义。

顺式阿曲库铵苯磺酸盐是阿曲库铵的10种异构体之一（11-顺式-11'-顺式异构体）。因此，顺式阿曲库铵苯磺酸盐在体内也经历器官独立的霍夫曼消除。其药代动力学参数与阿曲库铵苯磺酸盐基本相似。由于顺式阿曲库铵比阿曲库铵具有更强的肌肉松弛作用，因此给药剂量较低，劳丹诺辛的生成量也较少。

约10%的泮库溴铵和哌库溴铵在肝脏中代谢。泮库溴铵和哌库溴铵的代谢物之一（3-羟基泮库溴铵和3-羟基哌库溴铵）的活性约为原药的一半。这可能是这些药物具有累积效应及其肌麻痹作用持续时间较长的原因之一。

许多MP的消除过程（代谢和排泄）与肝脏和肾脏的功能状态有关。严重的肝损伤会延迟维库溴铵和罗库溴铵等药物的消除，从而延长其T1/2。肾脏是泮库溴铵和哌库溴铵的主要排泄途径。使用氯化琥珀胆碱时，还应考虑是否存在肝肾疾病。由于苯磺酸阿曲库铵和苯磺酸顺式阿曲库铵具有器官非依赖性消除的特征，因此是治疗这些疾病的首选药物。

禁忌症和警告

麻醉期间使用人工通气时，除已知药物过敏者外，没有使用MP的绝对禁忌症。已知有使用氯化琥珀胆碱的相对禁忌症。以下情况禁用：

• 眼部受伤的患者；
• 用于导致颅内压增高的疾病；
• 在血浆胆碱酯酶缺乏的情况下；
• 严重烧伤；
• 发生创伤性截瘫或脊髓损伤；
• 与恶性高热症风险相关的疾病（先天性和营养不良性肌强直、杜氏肌营养不良症）；
• 血浆钾水平高且有心律失常和心脏骤停风险的患者；
• 孩子们。

许多因素都会影响神经肌肉传导阻滞 (NMB) 的特性。此外，在许多疾病中，尤其是神经系统和肌肉疾病，对 MP 的响应也会发生显著变化。

儿童使用MP存在一定的差异，这既与儿童出生后头几个月神经肌肉突触的发育特点有关，也与MP的药代动力学（分布容积增加和药物消除较慢）有关。

在怀孕期间，应谨慎使用氯化琥珀胆碱，因为反复服用该药以及胎儿血浆中可能存在非典型假胆碱酯酶，可能导致 LUT 严重抑制。

老年患者使用氯化琥珀胆碱与其他年龄段的成年人没有显著差异。

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耐受性和副作用

总体而言，MP的耐受性取决于药物的特性，例如是否存在心血管作用、释放组胺或引起过敏反应的能力、积累的能力以及中断阻滞的可能性。

组胺释放和过敏反应。据估计，麻醉师平均每年会遇到一次严重的组胺反应，但不太严重的化学介导的组胺释放反应却很常见。

通常情况下，MP给药后组胺释放引起的反应仅限于皮肤反应，尽管这些症状可能更为严重。这些反应通常表现为面部和胸部皮肤发红，较少出现荨麻疹。严重动脉低血压、喉头痉挛和支气管痉挛等严重并发症很少发生。最常见的并发症是使用氯化琥珀胆碱和氯化筒箭毒碱时出现。

根据组胺效应发生频率，神经肌肉阻滞剂的排序如下：氯化琥珀胆碱 > 氯化筒箭毒碱 > 氯化米库溴铵 > 苯磺酸阿曲库铵。其次是维库溴铵、泮库溴铵、哌库溴铵、苯磺酸顺阿曲库铵和罗库溴铵，这些药物的组胺释放能力大致相同。需要补充的是，这主要涉及类过敏反应。至于真正的过敏反应，记录相当少，其中最危险的是氯化琥珀胆碱和维库溴铵。

对于麻醉师来说，最重要的问题或许是如何在使用肌松药 (MP) 时避免或减轻组胺效应。对于有过敏史的患者，应使用不会引起大量组胺释放的肌松药（维库溴铵、罗库溴铵、顺阿曲库铵苯磺酸盐、泮库溴铵和哌库溴铵）。建议采取以下措施来预防组胺效应：

• 在术前用药中加入 H1 和 H2 拮抗剂，必要时加入皮质类固醇；
• 如果可能的话，将 MP 引入中心静脉；
• 药物给药缓慢；
• 药物稀释；
• 每次注射 MP 后用等渗溶液冲洗系统；
• 避免将 MP 与其他药物混合在一个注射器中。

在任何麻醉下使用这些简单的技术可以显著降低临床中组胺反应的发生率，即使对于有过敏史的患者也是如此。

恶性高热是琥珀胆碱氯化物非常罕见、不可预测且危及生命的并发症。它在儿童中的发病率几乎是成人的 7 倍。该综合征的特点是体温迅速升高，氧气消耗和二氧化碳产生量显著增加。在恶性高热的发展中，建议迅速冷却身体，吸入 100% 氧气并控制酸中毒。丹曲林的使用对于恶性高热综合征的治疗至关重要。该药物可阻止肌浆网释放钙离子，降低肌肉张力和产热。在国外，近二十年来，恶性高热发展中致命后果的发生率显著下降，这与丹曲林的使用有关。

除了过敏和高热反应外，氯化琥珀胆碱还存在一些其他副作用，限制其使用。这些副作用包括肌肉疼痛、高钾血症、眼压升高、颅内压升高以及心血管影响。为此，我们强调了其使用的禁忌症。

通过监测NMP可以很大程度上保证麻醉过程中MP使用的安全性。

相互作用

MP 总是与其他药剂以各种组合使用，并且从不以纯净形式使用，因为它们提供全身麻醉的唯一成分 - 肌麻痹。

有利的组合

所有吸入麻醉剂都会在一定程度上增强由去极化和非去极化药物引起的神经肌肉阻滞 (NMB) 程度。这种效应在一氧化二氮中最为明显。氟烷可使阻滞时间延长 20%，而恩氟烷和异氟烷则可使阻滞时间延长 30%。因此，在使用吸入麻醉剂作为麻醉成分时，无论是在气管插管期间（如果使用吸入麻醉剂进行诱导）还是在给予维持剂量推注或计算持续 MP 输注速率时，都需要相应减少 MP 剂量。使用吸入麻醉剂时，MP 剂量通常会减少 20-40%。

人们还认为，使用氯胺酮进行麻醉可以增强非去极化 MP 的作用。

因此，这种组合可以减少所用 MP 的剂量，从而降低可能产生的副作用的风险和这些资金的消耗。

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需要特别注意的组合

胆碱酯酶抑制剂（甲基硫酸新斯的明）用于非去极化肌松药（MP）的去曲张作用，但会显著延长去极化阻滞的第一相。因此，仅在去极化阻滞的第二相使用胆碱酯酶抑制剂才合理。需要注意的是，由于存在复发性肌松药的风险，建议在特殊情况下使用胆碱酯酶抑制剂。复发性肌松药是指在恢复充足的自主呼吸和骨骼肌张力后，在不利因素的影响下，MP的残留效应会加深，从而导致骨骼肌反复麻痹。最常见的复发性肌松药原因是使用抗胆碱酯酶药物。

需要注意的是，使用甲基硫酸新斯的明进行脱毒治疗时，除了有复发的风险外，还可能出现一些严重的副作用，例如：

• 心动过缓；
• 分泌增加；
• 平滑肌刺激：
  • 肠道蠕动；
  • 支气管痉挛；
• 恶心和呕吐；
• 中枢效应。

许多抗生素会干扰非肌动蛋白（NMP）的机制，并在使用肌动蛋白（MP）时增强NMB。其中，多粘菌素的作用最为显著，它能阻断乙酰胆碱受体的离子通道。氨基糖苷类药物会降低突触后膜对乙酰胆碱的敏感性。妥布霉素可直接作用于肌肉。林可霉素和克林霉素等抗生素也具有类似的作用。因此，应避免在手术前或手术期间使用上述抗生素，而应使用其他同类药物。

应考虑到以下药物会增强 NMB 的作用：

• 抗心律失常药物（钙拮抗剂、奎尼丁、普鲁卡因胺、普萘洛尔、利多卡因）；
• 心血管药物（硝酸甘油 - 仅影响泮库溴铵的作用）;
• 利尿剂（呋塞米，可能还有噻嗪类利尿剂和甘露醇）；
• 局部麻醉剂；
• 硫酸镁和碳酸锂。

相反，如果长期使用抗惊厥药物苯硫磷或卡马西平，非去极化 MP 的作用就会减弱。

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不良组合

由于肌松药是弱酸性，与碱性溶液混合时可能会发生化学相互作用。当肌松药和催眠药硫喷妥钠同时注射到同一注射器中时，就会发生这种相互作用，这常常会导致严重的血液循环抑制。

因此，除推荐的溶剂外，肌松药不应与任何其他药物混合使用。此外，注射肌松药前后，应使用中性溶液冲洗针头或套管。