骨髓增生症

骨髓发育不全（或造血功能不全）是一种骨髓功能不全综合征，包括一组骨髓造血功能受到严重抑制的疾病。该疾病会导致全血细胞减少症（所有血细胞均缺乏：白细胞、红细胞和血小板）。严重全血细胞减少症是一种危及生命的疾病。

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流行病學

人类骨髓发育不全的发病率为每年每100万人2.0例。该发病率因国家而异，因此每年每100万人的发病率可能在0.6-3.0+例之间。

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原因 骨髓移植

骨髓发育不全的原因包括以下几点：

• 化学疗法和放射疗法。
• 自身免疫性疾病。
• 对环境有害的工作条件。
• 各种病毒感染。
• 接触除草剂和杀虫剂。
• 一些药物，例如用于治疗类风湿性关节炎的药物或抗生素。
• 夜间血红蛋白尿。
• 溶血性贫血。
• 结缔组织疾病。
• 怀孕——由于免疫系统的异常反应，骨髓受到损害。

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風險因素

骨髓发育不全的风险因素包括以下所述。

• 化学化合物：细胞抑制剂——它们有助于阻止细胞分裂，通常用于治疗肿瘤。一定剂量的此类药物会损害骨髓，干扰血细胞的生成；免疫抑制剂——抑制人体免疫系统，用于免疫系统过度激活，损害自身健康组织的情况。停用免疫抑制剂后，造血功能通常会恢复；
• 如果患者对某些物质过敏，这些物质会对身体产生影响。这些物质包括抗生素（抗菌药物）、汽油、汞、各种染料、氯霉素和金制剂。这些物质可导致骨髓功能可逆性或不可逆性破坏。它们可以通过皮肤、吸入气溶胶、口腔（随水和食物）进入人体；
• 离子粒子照射（辐射）——例如，如果核电站或使用放射疗法治疗肿瘤的医疗机构违反安全规定；
• 病毒感染——例如流感、肝炎病毒等。

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發病

骨髓发育不全的发病机制尚未完全研究。目前正在考虑其发展的几种不同机制：

• 骨髓通过多能干细胞受到影响；
• 由于体液或细胞免疫机制的影响，造血过程受到抑制；
• 微环境的组成部分开始出现功能异常；
• 促进造血过程的因素缺乏。
• 导致遗传性骨髓衰竭综合症的基因突变。

在这种疾病中，直接参与造血的成分（维生素B12，铁和原卟啉）的含量不会减少，但同时造血组织无法利用它们。

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症狀 骨髓移植

骨髓发育不全的表现取决于受影响的血液细胞元素：

• 如果红细胞水平降低，则出现呼吸急促，全身无力等贫血症状；
• 如果白细胞水平下降，就会出现发烧，身体对感染的易感性增加；
• 如果血小板水平降低，则容易出现出血综合征、瘀点和出血。

在骨髓部分红细胞再生障碍性贫血中，可观察到红细胞生成急剧减少、深度网织红细胞减少和单独的正色素性贫血。

该病有先天性和后天性两种形式。后天性表现为获得性原发性红细胞痨，以及伴随其他疾病出现的综合征（例如肺癌、肝炎、白血病、传染性单核细胞增多症或肺炎，以及镰状细胞性贫血、腮腺炎或溃疡性结肠炎等）。

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並發症和後果

骨髓发育不全的并发症包括：

• 贫血性昏迷，即意识丧失，进入昏迷状态。由于血液中红细胞水平迅速显著下降，患者对任何外界刺激均无反应，因为脑组织无法获得足够的氧气；
• 开始出现各种出血症状（出血性并发症）。最糟糕的情况是出血性中风（部分脑组织被血液浸透，导致死亡）；
• 感染——微生物（各种真菌、细菌或病毒）引起传染病；
• 某些内脏器官（如肾脏或心脏）的功能受损，尤其是伴有慢性病理。

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診斷 骨髓移植

在诊断骨髓发育不全时，需要研究患者的病史和主诉：疾病症状出现的时间以及患者将其与什么联系起来。

接下来，明确患者的生活史：

• 患者同时患有慢性疾病。
• 存在遗传性疾病。
• 患者有没有什么不良习惯？
• 明确近期是否长期服用过任何药物。
• 患者体内存在肿瘤。
• 是否接触过各种有毒元素？
• 患者是否受到辐射或其他辐射因素的影响？

随后进行体格检查。检查肤色（骨髓发育不全时，可观察到苍白）、脉搏（通常较快）和血压指标（血压偏低）。检查黏膜和皮肤，以查看是否有出血、脓性囊泡等。

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测试

在诊断疾病的过程中，还会进行一些实验室测试。

进行血液检查 - 如果患者患有骨髓发育不全，则会检测到血红蛋白水平下降以及红细胞数量下降。血液颜色指数保持正常。血小板和白细胞数量减少，此外，由于粒细胞含量减少，白细胞的正确比例也会被破坏。

还会进行尿液检查以确定尿液中是否存在红细胞 - 这是出血综合征的征兆，或存在白细胞和微生物，这是身体出现感染并发症的症状。

还会进行生化血液检查，以确定血糖、胆固醇、尿酸（用于识别是否伴随任何器官的损害）、肌酐和电解质（钠、钾和钙）的水平。

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仪器诊断

在仪器诊断期间，执行以下步骤。

为了检查骨髓，需要对骨骼进行穿刺（通过穿孔提取骨髓内容物），通常是胸骨或髋骨。借助显微镜检查，可以确定是否有造血组织被瘢痕或脂肪所取代。

环钻活检，用于检查骨髓及其与周围组织的关系。在这项检查中，医生会使用一种名为环钻的特殊装置，从髂骨取出一柱骨髓，连同骨膜和骨组织。

心电图可以识别心肌营养和心律问题。

鑑別診斷

针对以下疾病进行鉴别诊断：

• 夜间阵发性血红蛋白尿；
• 发育不全性贫血（以及儿童暂时性红细胞减少症）；
• 脾功能亢进；
• 骨髓增生异常综合症;
• 急性毛细胞白血病；
• SKV；
• 弥漫性血管内凝血综合征；
• 由于垂体功能减退、甲状腺功能减退或肝病而引起的贫血。

治療 骨髓移植

通过针对病因的治疗（通过影响病因）几乎不可能根除疾病。去除诱发因素可能有所帮助（例如停药、离开放射区等），但在这种情况下，这种方法只能降低骨髓死亡率，而无法恢复稳定的造血功能。

如果无法进行移植（没有合适的供体），则需要进行免疫抑制治疗。在这种情况下，可以使用环孢素A或抗淋巴细胞球蛋白类药物。有时，两种药物会同时使用。

使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF，一种刺激白细胞生成的药物）。如果白细胞计数降至低于2x109克/升，则可使用此疗法。在这种情况下，也可以使用皮质类固醇药物。

使用合成代谢类固醇来刺激蛋白质的形成。

治疗骨髓发育不全的方法如下：

• 输注血液元素。

输血通常使用洗涤红细胞（供体红细胞，已去除蛋白质）——这种方法可以降低输血过程中不良反应的严重程度和数量。只有在危及患者生命的情况下才会进行此类输血。具体情况如下：

• 患者陷入贫血昏迷；
• 严重贫血（在这种情况下，血红蛋白水平低于70克/升）。

如果患者出现出血并且血小板数量明显减少，则进行捐献血小板的输注。

根据出血开始的部位进行止血治疗。

当出现感染并发症时，采用以下治疗方法：

• 抗菌治疗。在进行鼻咽拭子、尿液和血液培养后，需确定感染的微生物种类及其对抗生素的敏感性；
• 必须进行全身抗真菌治疗；
• 对可能成为感染入口（细菌、真菌或病毒进入人体的部位）的局部进行消毒治疗。此类操作通常包括依次使用不同的药物漱口。

药物

如果出现骨髓发育不全，必须进行药物治疗。最常用的药物分为三类：细胞抑制剂（6-巯基嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素A和依木兰）、免疫抑制剂（地塞米松和甲泼尼龙）以及抗生素（大环内酯类、头孢菌素类、氯喹诺酮类和阿扎利德类）。有时，也可以使用治疗肠道菌群紊乱和血压问题的药物、酶类药物等。

甲泼尼龙为口服药。器官移植时，剂量不超过0.007克/天。

药物的副作用：水和钠可能会在体内滞留，血压升高，可能会发生钾流失，骨质疏松症，肌肉无力，药物性胃炎；对各种感染的抵抗力可能会下降；抑制肾上腺活动，某些精神障碍，月经周期问题。

该药物禁用于严重高血压；3期循环衰竭，以及妊娠和急性心内膜炎，以及肾炎，各种精神病，骨质疏松症，十二指肠或胃溃疡；近期手术后；结核病活动期，梅毒；老年人以及12岁以下儿童。

甲泼尼龙在糖尿病患者中应谨慎使用，仅在有绝对适应症或用于治疗胰岛素抵抗、抗胰岛素抗体高滴度患者时使用。在结核病或传染病患者中，该药物只能与抗生素或治疗结核病的药物联合使用。

依木兰（Imuran）——第一天，允许使用不超过5毫克/公斤体重/天的剂量（必须分2-3次服用），但剂量通常取决于免疫抑制方案。维持剂量为1-4毫克/公斤体重/天。这取决于患者身体的耐受性和临床状况。研究表明，即使使用小剂量，依木兰治疗也应长期进行。

过量服用可能导致咽喉溃疡、出血、瘀伤以及感染。这些症状在慢性过量服用时更为常见。

副作用——骨髓移植后，接受硫唑嘌呤联合其他免疫抑制剂治疗的患者常出现细菌、真菌或病毒感染。其他副作用包括心律失常、脑膜刺激征、头痛、唇部和口腔病变、感觉异常等。

环孢素A静脉给药——每日剂量分为两次，于术前2-6小时给药。初始每日剂量3-5 mg/kg即可。对于接受骨髓移植的患者，静脉给药是最佳选择。移植前（术前4-12小时一次）给予患者10-15 mg/kg口服，随后1-2周每日剂量相同。之后，剂量减至常规维持剂量（约2-6 mg/kg）。

过量服用的症状包括嗜睡、严重呕吐、心动过速、头痛和严重肾衰竭。

服用环孢素时，必须遵循以下预防措施。治疗必须由在免疫抑制剂治疗方面经验丰富的医院医生进行。必须记住，服用环孢素会增加患恶性淋巴增生性肿瘤的几率。因此，在开始服用之前，必须确定其治疗的积极效果是否值得承担所有相关风险。怀孕期间，只有在严格适应症的情况下才允许使用该药物。由于静脉注射存在发生过敏样反应的风险，应服用抗组胺药进行预防，并尽快将患者转为口服给药。

维生素

如果患者出现出血，除血液疗法外，还应口服10%氯化钙溶液，并服用维生素K（每日15-20毫克）。此外，还应开具大量抗坏血酸（每日0.5-1克）和维生素P（每日0.15-0.3克）。建议服用大剂量叶酸（每日最大剂量200毫克）以及维生素B6，最好以注射剂形式服用（每日50毫克吡哆醇）。

物理治疗

为了激活骨髓，我们会使用物理疗法——对胫骨或胸骨区域的管状骨进行透热疗法。该疗法应每天进行20分钟。需要注意的是，只有在没有明显出血的情况下才可以使用。

手术治疗

严重发育不全的患者需要进行骨髓移植。如果患者年轻且接受过少量捐献血液（不超过10次），则该手术的效果会更好。

这种治疗方法包括从捐赠者体内提取骨髓，然后将其移植到接受者体内。在注入干细胞悬液之前，需要用细胞抑制剂进行处理。

移植后，患者将接受长期的免疫抑制治疗，这对于防止身体可能排斥移植物以及防止其他负面免疫反应是必要的。

預防

骨髓发育不全的主要预防措施如下：必须防止外界不良因素对身体的影响。为此，在使用染料或可能成为电离辐射源的物品时必须遵守安全预防措施，并控制药物的使用过程。

二级预防是为了防止已患病患者的病情恶化或防止复发，包括以下措施：

• 门诊监测。即使患者出现康复迹象，也应继续监测；
• 长期支持药物治疗。

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預測

骨髓发育不全通常预后不良——如果不及时治疗，90% 的患者会死亡。

通过捐献骨髓移植，10名患者中约有9名可以存活5年以上。因此，这种方法被认为是最有效的治疗方法。

有时无法进行移植手术，但现代药物疗法也能取得一定疗效。大约一半的患者通过这种疗法可以存活五年以上。但大多数情况下，40岁以下发病的患者都能存活下来。

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与骨髓发育不全研究相关的权威书籍和研究清单

1. 书籍：《再生障碍性贫血：病理生理学和治疗》作者：Hubert Schrezenmeier 和 Andrea Bacigalupo 年份：2009
2. 书籍：《再生障碍性贫血和其他骨髓衰竭综合征》作者：Neal S. Young 和 Colin G. Steward 年份：2018
3. 研究：“儿童再生障碍性贫血的诊断和治疗”作者：Monica Bessler 和 Blanche P. Alter 年份：2016
4. 研究：“再生障碍性贫血：发病机制、诊断和治疗”作者：Jaroslaw P. Maciejewski 和 Neal S. Young 年份：2018
5. 书籍：《再生障碍性贫血》作者：约翰·W·亚当森年份：2009