非巴比妥类静脉催眠药

所谓的非巴比妥类麻醉药包括化学结构各异、性质各异的药物（例如丙泊酚、依托咪酯、羟基丁酸钠、氯胺酮）。这些药物的共同点在于它们都能诱导催眠状态，并且可以通过静脉注射给药。

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治疗中的位置

非巴比妥类静脉催眠药主要用于麻醉诱导、维持和镇静，有的也用于术前用药。

在现代麻醉学中，这类药物作为麻醉诱导剂的唯一竞争对手是巴比妥类药物。由于其在脂肪中的高溶解度和分子尺寸小，静脉注射的催眠药能够迅速渗透血脑屏障，并在一个前臂-脑循环内诱导睡眠。羟基丁酸钠是个例外，其药效起效较慢。可以通过开具苯二氮卓类术前用药、添加亚麻醉剂量的巴比妥类药物和谷氨酸来加速诱导。在儿科，羟基丁酸钠可以口服或直肠给药作为术前用药。它也可用于剖宫产。

所有静脉催眠药均可成功用于麻醉协同诱导。

近年来，人们一直在尝试进一步降低静脉注射安眠药的不良反应。一种方法是更换药物溶剂。使用丙泊酚时防止污染的重要步骤是添加浓度为0.005%的防腐剂——乙二胺四乙酸 (EDTA)。使用这种防腐剂后，危险的感染并发症的发生率显著降低，这成为研制新剂型丙泊酚（尚未在俄罗斯注册）的基础。该防腐剂的抑菌作用与二价钙和镁离子形成螯合物有关，这些螯合物负责微生物细胞的稳定性和复制。丙泊酚的药代动力学特征没有改变。此外，研究发现，EDTA 可以结合锌、铁和铜离子，增加它们在尿液中的排泄，从而限制自由基机制和全身炎症反应的发生。

使用脂肪乳剂作为地西泮、丙泊酚和依托咪酯的溶剂，可以在不改变药代动力学和药效学的情况下，最大限度地降低上述药物对静脉壁产生刺激的可能性。这是因为乳剂中不仅使用了长链甘油三酯，还使用了中链甘油三酯，它们可以更好地溶解活性物质，减少其造成静脉刺激的“游离部分”。

使用脂肪乳剂溶解依托咪酯时，兴奋反应和丙二醇溶血的可能性也较低。此外，由于甘油三酯的引入而导致血脂谱变化的可能性也降低了。然而，使用所有含脂质的药物时，必须严格遵守无菌操作规则。目前仍在尝试研制用于丙泊酚的无脂溶剂（例如环糊精）。

降低不良反应发生率的另一种方法是从外消旋混合物中分离活性异构体。与巴比妥类药物和依托咪酯类似，氯胺酮分子具有不对称手性中心，因此可能存在两种光学异构体或对映体——S-(+) 和 R-(-)。它们的药理特性差异显著，这证实了它们与特定受体的相互作用。5-(+)-对映体已被证明对 NMDA 和阿片类受体具有更高的亲和力。

最广泛使用的为两种异构体等量的外消旋混合物。近年来，一些国家已开始供应纯S-氯胺酮对映体，其特点是等量服用时镇痛作用更显著，代谢和消除速度更快，且苏醒时出现不良精神反应的可能性略低。纯S-(+)氯胺酮的清除率高于外消旋体。

S-(+)异构体的给药剂量虽然低了一半（麻醉强度相同），但对血液循环的副作用却相似，而且其高昂的成本是其广泛应用的一大障碍。

2%浓度的丙泊酚溶液非常适合用于镇静。与传统的1%溶液相比，其代谢（由于脂质含量较少）和水负荷较低。

作用机制和药理作用

静脉注射催眠药的确切作用机制尚不完全清楚。但大多数数据表明，它们作用于中枢神经系统的不同部位。主要的假设与抑制性中枢神经系统因子（GABAA 受体）的激活或激活性中枢神经系统因子（阳离子选择性 N-甲基-β-天冬氨酸 (NMDA) 受体亚型）的阻断有关。

所有麻醉药（吸入式和非吸入式）通常也通过其保护大脑免于缺氧的能力进行评估。在急性缺血性中风的背景下，丙泊酚显示出与氟烷或硫喷妥钠相当的脑保护作用。也许，由于 ATP 和电解质浓度的稳定，神经元得到了保护。然而，并非所有研究人员都证实丙泊酚和依托咪酯具有良好的神经保护作用。有数据显示它们对脑干结构的抗缺血保护作用较弱。唯一无可争辩的事实是，丙泊酚和依托咪酯与巴比妥类药物一样，可降低 MC 和 PMO2。但这些受体的拮抗剂氯胺酮的神经保护作用尚未在临床上得到证实。此外，它（与其他 NMDA 受体拮抗剂一样）会表现出神经毒性作用。

药代动力学

静脉注射安眠药的药代动力学主要特点是给药剂量大小、血药浓度和疗效强度之间缺乏依赖性。实践中，这表现为个体对药物的需求差异很大（可达2-5倍），且疗效的可预测性较弱，这给剂量选择带来了困难。

静脉催眠药的药代动力学受多种因素影响。

• pH值。大多数静脉注射安眠药要么是弱碱，要么是弱酸。在血浆和组织中，它们以离子化和非离子化形式存在，其比例取决于它们的pKa值和环境pH值。非离子化形式的药物更容易与血浆蛋白结合并穿透组织屏障，尤其是进入脑部，从而降低其后续代谢的有效性。血浆pH值的变化对药物动力学的影响并不明确。因此，酸中毒会增加药物碱的离子化程度，并降低其对脑组织的渗透性。相反，酸性药物在酸性条件下离子化程度会降低，这有助于其更好地渗透到中枢神经系统。
• 蛋白结合。弱碱性药物会与白蛋白、α-酸性糖蛋白和脂蛋白结合，从而限制药物进入受体位点。高血浆蛋白结合率的例子包括丙泊酚和孕烷醇酮（高达98%）。这些药物中只有一半或更少的药物与血浆白蛋白结合，其余主要与α-酸性糖蛋白结合。在炎症性疾病、心肌梗死、肾衰竭、晚期癌症、近期手术、类风湿性关节炎等情况下，可能会出现α-酸性糖蛋白含量增加和药物结合率增加。药物结合率增加会导致其分布容积降低，同时清除率降低，因此T1/2P可能保持不变。相反，妊娠和口服避孕药会降低α-酸性糖蛋白的含量。血浆蛋白稀释会增加药物的游离率。
• 剂量。临床可接受剂量的静脉注射催眠药通常通过一级动力学消除（取决于药物浓度）。然而，重复给药或长时间输注会显著改变药代动力学。在长时间输注依托咪酯和丙泊酚的情况下，T1/2p变化最小。如果单次给药后，由于组织重新分布，血液和脑中的药物浓度迅速下降，并且作用持续时间取决于催眠药的重新分布速率，那么在引入高剂量或重复剂量后，即使重新分布后，血浆药物浓度仍保持在具有临床意义的水平。在这种情况下，作用持续时间取决于药物从体内消除的速率，这需要更长的时间。
• 年龄。随着年龄增长，药物的药代动力学会受到多种因素的影响，例如脂肪组织增加、蛋白结合率降低、肝血流量和肝酶活性降低。新生儿的肝血流量减少和肝酶发育不良会导致药物清除率降低，T1/2β持续时间延长。药物作用增强可能是由于血脑屏障发育不良，药物更容易进入脑部。新生儿和婴儿体内α2-酸性糖蛋白水平低也会导致麻醉药作用增强、分布容积增加和消除速度减慢。
• 肝血流量。肝血流量正常约为20 ml/kg/min。清除率低（低于10 ml/kg/min）的药物，例如硫喷妥钠、地西泮、劳拉西泮，往往受肝血流量变化的影响较小。清除率接近肝血流量的催眠药，例如丙泊酚和依托咪酯，对肝血流量下降较为敏感。大型腹部手术会减少肝血流量，降低药物清除率，从而延长T1/2β时间。大多数催眠药可引起剂量依赖性低血压，这也会导致肝血流量减少。
• 肝病可能通过多种机制改变药代动力学。肝病可能降低血浆蛋白水平，增加体内水分总量。病毒性肝炎和肝硬化会影响肝小叶周围带，并降低药物代谢的氧化过程。慢性活动性肝炎和原发性胆汁性肝硬化会影响门静脉周围带，对药物代谢的抑制作用相对较小。某些药物（例如丙泊酚）在肝外代谢，其动力学受肝病影响较小。高胆红素血症和低白蛋白血症可能会增加对许多静脉麻醉药的敏感性，尤其是高蛋白结合的催眠药。胆红素竞争白蛋白的结合位点，导致药物游离分数增加。慢性酒精中毒者可能需要更大剂量的麻醉药，这显然与酒精对参与代谢的细胞色素P450系统微粒体氧化酶的刺激作用有关。
• 肾脏疾病。由于静脉麻醉药通常脂溶性，其排泄并不直接依赖于肾功能。然而，其活性代谢物通常为水溶性，可能对肾功能衰竭非常敏感。对于大多数用于静脉麻醉诱导的药物而言，肾衰竭并非主要问题，因为它们的代谢物通常无活性且无毒。
• 肥胖。由于静脉麻醉药通常亲脂性较高，它们在脂肪组织中的蓄积量可能会增加，导致分布容积增大、清除率降低，消除期T1/2延长。因此，根据瘦体重（校正体重）确定药物剂量更为准确。
• 胎盘屏障。药物通过胎盘的强度取决于多种因素：胎盘膜的总表面积及其厚度、子宫胎盘血流量、孕周、子宫张力、药物分子大小、其在脂质中的溶解度、蛋白质结合率、电离度、浓度梯度等。在其他条件相同的情况下，静脉麻醉药很容易穿透胎盘屏障，并对胎儿和新生儿产生药理作用。