依托咪酯

依托咪酯是一种羧化咪唑衍生物。它由两种异构体组成，但只有11(+)-异构体是活性物质。与含有咪唑环的咪达唑仑一样，该药物在生理pH值下会发生分子内重排，导致环闭合，分子变得脂溶性。由于其不溶于水且在中性溶液中不稳定，该药物主要以2%的溶液形式生产，其中丙二醇的含量为其体积的35%。与硫喷妥钠不同，依托咪酯与肌肉松弛剂、利多卡因和血管活性药物具有化学相容性。

依托咪酯：在治疗中的地位

依托咪酯于1972年投入临床实践，因其良好的药效学和药代动力学特性，迅速在麻醉医师中广受欢迎。后来，由于频繁的副作用，其使用受到限制。然而，近年来，人们重新审视了其益处/副作用比，依托咪酯再次被应用于临床，原因如下：

• 依托咪酯可快速入睡，且对血流动力学的影响极小
• 副作用的可能性和严重程度被夸大了；
• 与其他药物合理配伍，可中和其副作用；
• 新溶剂（脂肪乳剂）的出现，降低了副作用的发生率。

目前主要用于心血管病变、反应性气道疾病、颅内高压患者需要快速诱导插管的情况。

此前，依托咪酯也用于麻醉维持阶段。目前，由于副作用，它仅用于短期干预和诊断程序，因为这些程序对苏醒速度尤为重要。依托咪酯对精神运动功能的恢复速度接近美索比妥。单次诱导给药后的睡眠持续时间与剂量呈线性关系——每0.1毫克/千克给药剂量可提供约100秒的睡眠时间。虽然尚无确凿数据证实依托咪酯的抗缺血特性，但它在神经外科血管介入治疗中得到广泛应用。在这种情况下，其降低升高的颅内压的能力也被考虑在内。对于因饮酒和/或吸毒而遭受创伤的患者，依托咪酯不会引起血流动力学抑制，也不会影响术后精神状态评估。在电休克治疗中使用时，抽搐持续时间可能比使用其他催眠药后更长。

目前，依托咪酯持续输注镇静作用受限于时间限制。对于血流动力学不稳定的心脏病患者，短期镇静是首选。

不建议使用依托咪酯来维持麻醉或延长镇静时间。

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对中枢神经系统的影响

依托咪酯的催眠作用比美索比妥强6倍，比硫喷妥钠强25倍。它没有镇痛作用。静脉注射诱导剂量后，患者很快进入睡眠状态（一个前臂-大脑周期内）。

对脑血流的影响

依托咪酯具有收缩脑血管的作用，可降低MC（约30%）和PMOa（45%）。初始升高的颅内压显著降低（大剂量给药后最高可降低50%），接近正常水平，并在插管后保持正常。血压（BP）保持不变，因此CPP（心电图压）保持不变或升高。血管对二氧化碳水平的反应保持不变。诱导剂量的依托咪酯可降低眼压（30-60%），直至药物的催眠作用结束。

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对心血管系统的影响

依托咪酯对血液循环的影响极小，这是它优于其他诱导药物的主要优势。在心脏病患者的非心脏手术中使用常规诱导剂量（0.2-0.4 mg/kg）时，主要血流动力学参数保持不变。当使用大剂量或用于冠状动脉疾病患者时，血流动力学变化极小。由于总外周血管阻力下降，血压可下降 15%。对收缩力和传导功能的影响微乎其微。对于患有二尖瓣或主动脉瓣疾病的患者，血压可下降约 20%，并可能出现心动过速。在老年患者中，使用依托咪酯进行诱导以及维持输注会导致心肌血流量和氧耗降低 50%。

血流动力学稳定性部分取决于依托咪酯对交感神经系统和压力感受器的微弱刺激。由于该药物缺乏镇痛作用，依托咪酯诱导并不能抑制喉镜检查和气管插管时的交感神经反应。

对呼吸系统的影响

依托咪酯对呼吸的影响远弱于巴比妥类药物。由于呼吸急促，可能会出现短暂（3-5分钟）的过度换气。有时还会出现短暂的呼吸暂停，尤其是在快速用药的情况下。在这种情况下，PaCO2 略有升高，但 PaO2 保持不变。术前用药和联合诱导后，呼吸暂停的发生率会显著增加。

对胃肠道和肾脏的影响

依托咪酯即使重复服用也不会影响肝肾功能。

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对内分泌反应的影响

20世纪80年代出现的关于依托咪酯抑制类固醇合成能力的数据，是人们对该药物的使用持怀疑态度的主要原因。然而，后来的比较研究得出了以下结论：

• 依托咪酯诱导后，肾上腺皮质抑制是一种相对短暂的现象；
• 没有令人信服的证据表明依托咪酯诱导会导致不良临床结果；
• 从感染并发症、心肌梗死、血流动力学紊乱的发生率来看，依托咪酯在大型创伤手术中使用是安全的。

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对神经肌肉传递的影响

有证据表明依托咪酯对非去极化肌肉松弛剂引起的神经肌肉阻滞有影响。

尤其是泮库溴铵的作用减弱，而罗库溴铵的作用增强。

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药代动力学

依托咪酯仅通过静脉注射给药，给药后在体内迅速分布，75%与血浆蛋白结合。该药物的脂溶性适中；在生理血液pH下，该药物的电离程度低。稳态分布容积很大，范围为2.5至4.5 L / kg。依托咪酯的动力学最好用三区段模型来描述。在初始分布阶段，T1 / 2约为2.7分钟，在再分布阶段为29分钟，在消除阶段为2.9-3.5小时。依托咪酯在肝脏中代谢，主要通过酯酶水解为相应的羧酸（主要无活性代谢物）以及N-脱烷基化。低温和肝血流减少可显着减慢依托咪酯的代谢。

由于代谢旺盛，肝脏清除率较高（18-25 ml/min/kg）。依托咪酯的总清除率约为硫喷妥钠的5倍。约2-3%的药物以原形经肾脏排泄，其余部分以代谢物形式经尿液（85%）和胆汁（10-13%）排泄。

低蛋白血症可能导致血液中依托咪酯游离分数增加，从而增强药理作用。肝硬化时，Vdss 增加一倍，但清除率保持不变，因此 T1/2β 增加约两倍。随着年龄增长，依托咪酯的分布容积和清除率会降低。依托咪酯催眠作用迅速终止的主要机制是其重新分布至其他灌注较少的组织。因此，肝功能障碍不会显著影响其作用持续时间。药物的蓄积不显著。依托咪酯的强烈代谢加上上述特性，使其可以重复给药或长期输注。

脑电图图片

依托咪酯麻醉期间的脑电图 (EEG) 类似于巴比妥类药物的作用。最初 α 波振幅的增加被 γ 波活动所取代。麻醉进一步加深时，会伴有周期性的抑制爆发。与硫喷妥钠不同，不会记录到 B 波。依托咪酯会导致剂量依赖性的潜伏期增加，并降低早期皮质对听觉冲动的反应振幅。SSEP 的振幅和潜伏期增加，从而提高了监测的可靠性。晚期脑干反应没有变化。MEP 振幅的下降幅度小于丙泊酚。

依托咪酯可增加癫痫病灶的发作活动，并可能诱发癫痫发作。该药物用于明确需手术切除区域的局部解剖结构。使用依托咪酯时出现的高频率肌阵挛性运动与癫痫样活动无关。据推测，其原因可能是丘脑皮质相互作用中抑制和兴奋过程的失衡，即深层皮质下结构对锥体外系运动活动的抑制作用被消除。

依托咪酯还能减少缺血区谷氨酸和多巴胺的释放。NMDA受体的激活与缺血性脑损伤有关。

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相互作用

依托咪酯缺乏镇痛作用，因此需要与其他药物（主要是阿片类药物）联合使用。阿片类药物可以中和依托咪酯的一些不良反应（用药后疼痛、肌阵挛），但芬太尼衍生物会减缓依托咪酯的消除。止痛药（BDs）也有助于降低肌阵挛的可能性，并且与阿片类药物不同，不会增加术后恶心呕吐（PONV）的风险。与依托咪酯联合使用可能会增强抗高血压药物的疗效。

依托咪酯与氯胺酮联合使用，并进行剂量滴定，可降低冠状动脉疾病患者的血压、心率和冠状动脉灌注压波动。与其他静脉或吸入麻醉药、阿片类药物、神经安定药、镇静剂联合使用，可改变恢复时间，使其加快。在饮酒的背景下，依托咪酯的作用会增强。

特殊反应

插入时疼痛

依托咪酯溶于丙二醇后给药（与地西泮类似），40%-80%的患者会感到疼痛。48-72小时后可能出现浅表血栓性静脉炎。与其他镇静催眠药物（地西泮、丙泊酚）一样，使用较大的静脉并预先给予小剂量利多卡因（20-40毫克）或阿片类药物可以降低疼痛的可能性。意外动脉内注射依托咪酯不会造成局部或血管损伤。

躁动和肌阵挛的体征

依托咪酯的使用伴有麻醉诱导阶段的肌肉运动，其发生率差异很大（0-70%）。术前用药，包括BD或阿片类药物（包括曲马多），可有效预防肌阵挛的发生。术前用药还可降低精神运动性躁动和术后谵妄的可能性，这些症状在使用依托咪酯后比使用任何其他静脉安眠药后更常见（高达80%）。采用依托咪酯输注技术可减少肌阵挛、给药期间疼痛和血栓性静脉炎的发生率。约0-10%的患者会出现咳嗽和呃逆。

丙泊酚引起肌阵挛的发生率低于依托咪酯或美索比妥，但高于硫喷妥钠。肌阵挛在麻醉诱导时或麻醉维持期间，在自主呼吸保留的背景下短暂出现。很少观察到兴奋。

呼吸抑制

依托咪酯很少引起呼吸暂停，并且会轻微抑制通气和气体交换。

使用羟基丁酸钠治疗时，当患者达到手术睡眠阶段（LS剂量250-300 mg/kg）时，可能会出现呼吸暂停。由于短期干预后苏醒较慢，因此需要保持气道通畅并辅助机械通气。

血流动力学变化

依托咪酯对血流动力学参数影响很小。

过敏反应

使用依托咪酯时，过敏反应罕见，仅限于皮疹。该药物不会引起健康人群或反应性呼吸系统疾病患者的组胺释放。咳嗽和呃逆的发生率与美索比妥诱导的发生率相当。

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术后恶心呕吐综合征

传统上，依托咪酯被认为是一种常导致PONV综合征的药物。根据既往研究，该综合征的发生率为30%-40%，是使用巴比妥类药物后的两倍。与阿片类药物合用只会增加PONV的可能性。然而，最近的研究对依托咪酯的高致吐性提出了质疑。

觉醒反应

依托咪酯麻醉下，患者苏醒速度最快，定向力清晰，意识和精神功能恢复清晰。少数情况下，患者可能出现躁动、神经精神障碍、乏力。

其他影响

由于溶剂丙二醇（药物渗透压为4640-4800 mOsm/l），长期输注大剂量依托咪酯可能导致高渗状态。这种不良反应在依托咪酯新剂型（尚未在俄罗斯注册）中不太明显。新剂型以中链甘油三酯为基础，药物渗透压降至390 mOsm/l。

注意事项

必须考虑以下因素：

• 年龄。依托咪酯的作用持续时间可能随着年龄增长而略有增加。在儿童和老年患者中，依托咪酯的诱导剂量不应超过0.2 mg/kg；
• 干预持续时间。长期使用依托咪酯可能会抑制肾上腺的类固醇生成、出现低血压、电解质紊乱和少尿；
• 合并心血管疾病。低血容量患者在给予大剂量依托咪酯（0.45 mg/kg）诱导治疗后，血压可能显著下降，并伴有心输出量下降。从血流动力学稳定性的角度来看，依托咪酯在心脏复律治疗中是首选，但如果出现肌阵挛，可能会使心电图 (ECG) 评估变得复杂。
• 伴随的呼吸系统疾病对依托咪酯的给药方案没有显著影响；
• 合并肝病。肝硬化时，依托咪酯的分布容积增加，而清除率无改变，故其T1/2可显著增加；
• 伴有低白蛋白血症的疾病是增加依托咪酯作用的原因。GHB可间接增加利尿作用；
• 尚无关于依托咪酯对胎儿安全性的数据。个别文献指出，孕妇和哺乳期妇女禁用。由于缺乏镇痛作用，依托咪酯不适用于分娩镇痛；
• 颅内病理。有癫痫病史的患者应慎用依托咪酯；
• 门诊麻醉。尽管依托咪酯具有优异的药代动力学特性，但由于兴奋反应发生率高，其在门诊的广泛应用受到限制。阿片类药物与BD联合使用会延长苏醒期。这使得依托咪酯在日间医院使用时失去优势。

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