多发性内分泌腺瘤病：病因、症状、诊断和治疗

胰腺激素活性肿瘤可能是多发性内分泌腺瘤病 (MEA) 或多发性内分泌肿瘤 (MEN) 的表现之一。MEA 是一种相对罕见的遗传性疾病。它是指内分泌器官中多种激素分泌肿瘤，以多种组合形式出现。MEA 综合征有多种类型：MEA-I（又称 Wermer 综合征）、MEA-II（又称 MEA-IIA，又称 Sipple 综合征）和 MEA-IIB（又称 MEA-III，又称 Hornlin 综合征）。

1954年，P. Wermer描述了家族性垂体、甲状旁腺和胰岛细胞肿瘤同时发生的病例。随后，其他内分泌器官的损害也得到了证实。甲状旁腺肿瘤（90%）、胰腺肿瘤（80%）、垂体肿瘤（65%）、肾上腺皮质肿瘤（25%）和甲状腺肿瘤（20%）被认为是该综合征的典型特征。

该病在男女中的发病率相同。10岁以上均可发病。该病为常染色体隐性遗传，外显率高，表现度不一。

多发性内分泌腺瘤病的症状取决于肿瘤的位置和受累内分泌腺的功能状态。最常见的症状是甲状旁腺功能亢进及其并发症，例如致命的多发性血栓形成。与 MEA-II 综合征不同，MEA-I 型甲状腺肿瘤绝非 C 细胞来源。

胰腺胰岛细胞功能活跃的腺瘤可能表现为上述任何类型的肿瘤。最常见的是胃泌素瘤或胰岛素瘤，较少见的是血管活性肠肽瘤等。在某些情况下，确诊的并非肿瘤，而是胰岛增生或微腺瘤病。这类腺瘤的临床表现极其多样。

垂体腺瘤中催乳素瘤占主导地位，但也可能发生分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH)、促性腺激素 (STH) 或两者混合的腺瘤。肿瘤通常为良性。恶性腺瘤最常见于胰腺。但恶性肿瘤通常生长缓慢。

MEA-IIA 综合征的特征是三联病变：甲状腺髓样癌、肾上腺嗜铬细胞瘤（双侧均有肿瘤，通常为双侧）、甲状旁腺腺瘤或增生。上述两个器官的无瘤瘤或双侧嗜铬细胞瘤也归类为此类综合征。甲状腺髓样癌不仅能分泌降钙素，还能分泌血清素、前列腺素和血管活性肠肽 (VIP)。这些病例的临床表现与血管活性肠肽瘤和类癌相似。然而，胰腺肿瘤合并其他器官的无瘤瘤则被归类为 MEA-1。

MEA-IIB（或 MEA-III）是指髓样甲状腺癌、双侧嗜铬细胞瘤、具有马凡氏体样结构的粘膜多发性神经瘤，常伴有肠道疾病（巨结肠、憩室病、复发性腹泻）。粘膜多发性神经瘤多发于儿童早期，有时甚至在出生时就已出现。其形态各异，但主要累及唇粘膜和结膜。MEA-IIB 型甲状腺癌发病较早（平均确诊年龄为 19.5 岁），且恶性程度较高。肿瘤通常为多中心性。确诊时通常已发生转移。在许多情况下，该疾病是自发突变的结果。

当传统上被认为是不同类型综合征所固有的症状在一名患者身上同时出现时（例如，双侧嗜铬细胞瘤和胰岛细胞腺瘤），就会发生混合型 MEA。

由于MEA的临床表现极其多样，且病变可能存在不同的组合，因此诊断MEA十分困难。一般的诊断原则是，对于胰腺（以及其他内分泌器官）中每一个激素活性肿瘤，必须考虑发生MEA的可能性，并寻找相应的器官表现，并研究相应的指标（血钙、磷、羟脯氨酸、甲状旁腺激素、降钙素、葡萄糖、儿茶酚胺等）。

由于该病常有家族性病例，应为患者的亲属进行类似的检查。

MEA-I 的识别基于对高钙血症的检测，即甲状旁腺激素水平升高，同时存在其他内分泌器官（主要是胰腺）同时受损的迹象。

在检查期间，在明确肿瘤诊断、定位、性质和转移情况的同时，进行保守治疗。其目的是减少代谢紊乱和其他疾病表现（例如，减少血管活性肠肽瘤的腹泻、胰岛素瘤的低血糖、胰高血糖素瘤的高血糖、抑制胃泌素瘤胃酸的过量分泌）。进一步治疗的选择取决于肿瘤的定位、内分泌腺的功能状态、转移的发展以及患者的病情。遵循分阶段手术治疗的原则。首先，对症状明显的肿瘤进行手术。因此，如果病情表现为严重的低血糖发作，则首先切除胰岛素瘤。手术干预的体积与单独肿瘤相同。如果主要表现是卓-艾综合征，则主要采取药物治疗。在库欣综合征的临床表现中，根据MEA的框架，有必要区分垂体或肾上腺皮质肿瘤与胰腺分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）的内分泌肿瘤，并进行手术治疗或适当的药物治疗。如果嗜铬细胞瘤的症状突出，则应首先进行肾上腺切除术。然后，根据适应症进行第二次手术干预。如有必要，可开具细胞抑制剂。

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