胆汁淤积症 - 症状

胆汁淤积（急性和慢性）的主要症状是皮肤瘙痒和吸收不良。慢性胆汁淤积的特征包括骨损伤（肝性骨营养不良）、胆固醇沉积（黄瘤、黄斑瘤）以及黑色素沉积导致的皮肤色素沉着。与肝细胞疾病患者不同，慢性胆汁淤积患者通常无力和疲劳。体格检查可见肝脏肿大、边缘光滑、致密且无痛。除非合并胆汁性肝硬化和门脉高压，否则脾肿大并不常见。粪便颜色会发生变化。

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皮肤瘙痒和黄疸

当肝细胞排泄功能明显受到干扰时，会出现皮肤瘙痒和黄疸。

胆汁淤积综合征引起的皮肤瘙痒是由肝脏合成的致痒物质以及影响中枢神经递质机制的内源性阿片类化合物引起的。血液中胆汁酸的积累及其对皮肤神经末梢的刺激可能在皮肤瘙痒的出现中起着一定的作用。然而，皮肤瘙痒的强度和血液中的胆汁酸水平之间并没有严格的直接相关性。胆汁淤积综合征患者的皮肤瘙痒可能非常明显，甚至很痛，使患者烦躁不安，扰乱睡眠，并导致患者不断抓挠。皮肤上会出现多处抓伤和擦伤，这些抓伤和擦伤可能会引发感染，皮肤增厚、干燥（脂溶性维生素 A 的缺乏也会导致这种情况，胆汁淤积会导致维生素 A 的吸收受损）。

人们推测，胆汁淤积引起的皮肤瘙痒是由一些通常会随胆汁排出的化合物引起的，这些化合物可能在肝脏中合成（肝功能衰竭终末期瘙痒症状消失也证实了这一点）。服用考来烯胺是有效的，但该药物能够与多种化合物结合，因此无法分离出导致瘙痒的具体病原体。

通过影响中枢神经递质机制而引起瘙痒的化合物已引起越来越多的关注。动物研究和药物试验的数据表明，内源性阿片肽在瘙痒的发生发展中起着作用。胆汁淤积动物由于内源性阿片类物质的蓄积而出现镇痛状态，而这些物质可以通过纳洛酮清除。纳洛酮治疗可减轻胆汁淤积患者的瘙痒程度。5-HT3-血清素受体拮抗剂昂丹司琼也能减轻胆汁淤积患者的瘙痒。需要进一步研究瘙痒的发病机制，并寻找有效且安全的方法来对抗这种疼痛的、有时甚至令人虚弱的胆汁淤积症状。

黄疸可能与胆汁淤积同时出现，有时也会在之后出现。黄疸的主要原因是胆红素排泄障碍及其进入血液。血液中胆红素过量会导致皮肤出现相应的颜色。长期胆汁淤积综合征会导致黄疸呈绿色或深橄榄色。通常，当血液中的胆红素水平达到或超过50 μmol/l时，皮肤和黏膜会出现明显的黄染。

在极少数情况下，即所谓的分离性胆汁淤积症，胆红素排泄可能不会受损，也不会出现黄疸。

皮肤黄瘤

皮肤黄瘤是胆汁淤积症较为常见且特征性的标志。黄瘤是皮肤上扁平或略微凸起的黄色软组织。它们通常位于眼周（上眼睑区域 - 黄瘤）、掌跖、乳腺下、颈部、胸部和背部。结节状的黄瘤可位于大关节伸侧、臀部。它甚至可能损伤神经、腱鞘和骨骼。黄瘤是由体内脂质潴留、高脂血症和皮肤脂质沉积引起的。黄瘤通常出现在高胆固醇血症超过11 mmol/l且持续3个月或更长时间时。当胆汁淤积的病因消除且胆固醇水平恢复正常后，黄瘤可能会消失。

皮肤黄瘤的发生与血清脂质水平成正比。黄瘤的出现通常先于血清胆固醇水平长期（超过3个月）升高至11.7 μmol/l（450 mg%）以上。黄瘤会随着胆汁淤积的缓解、胆固醇水平的恢复正常，或肝功能衰竭的终末期而消失。

无胆汁便和脂肪泻

胆汁淤积综合征会导致粪便变色，呈白色（无胆汁性），这是由于十二指肠胆汁不足导致大肠中无法形成胆素原所致。同时，小肠对脂肪的吸收也会受到干扰（胆汁酸缺乏），从而导致脂肪泻（“脂肪便”）。

脂肪泻是由于肠腔内胆汁盐含量不足引起的，而胆汁盐是脂肪和脂溶性维生素A、D、K、E吸收所必需的，其严重程度与黄疸程度相关。脂质的胶束溶解不足。粪便呈稀状，颜色淡，量多，并伴有恶臭。粪便颜色可用于判断胆道梗阻的程度（完全性、间歇性、缓解性）。

脂肪吸收严重且长期受损会导致体重减轻。

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脂溶性维生素缺乏

在胆汁淤积综合征中，脂溶性维生素 A、D、E、K 的吸收受到干扰，并出现相应的维生素缺乏症的临床症状。

维生素D缺乏会导致所谓的肝性骨营养不良症。肠道钙吸收同时受到干扰，也会导致肝性骨营养不良症。肝性骨营养不良症表现为骨骼损伤，发展为弥漫性骨质疏松症，其特征是骨骼和脊柱疼痛，易发生骨折（尤其是肋骨骨折），以及脊柱压缩性骨折。

骨质疏松症的发生发展不仅与维生素D缺乏、肠道对钙的吸收障碍有关，还与甲状旁腺激素分泌过多、降钙素分泌不足、胆红素过量导致成骨细胞增殖减少等因素有关。

维生素K缺乏的表现是血液中凝血酶原水平降低，出现出血综合征。

维生素 E 缺乏表现为小脑功能障碍（小脑性共济失调）、周围多发性神经病（腿部麻木、灼热感、腿部肌肉无力、敏感性和腱反射降低）和视网膜变性。

维生素 E 缺乏症的临床症状最常见于儿童，而在成人中则较少见。

维生素 A 缺乏症表现为皮肤干燥、脱皮（尤其是手掌）和黑暗中视力受损（暗适应能力下降 - “夜盲症”）。

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胆管结石的形成

胆汁淤积时间较长时，可观察到胆管结石形成。临床和仪器诊断。胆结石病可能并发细菌性胆管炎，其主要症状是右季肋部疼痛、寒战发热和肝脏肿大。

肝性骨营养不良

骨损伤是慢性肝病（尤其是胆汁淤积性肝病）的并发症，其研究最为详细。骨损伤可观察到骨痛和骨折。骨软化症和骨质疏松症是可能的病因。原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的研究表明，大多数情况下，骨损伤是由骨质疏松症引起的，尽管骨软化症也起着一定的作用。

骨损伤表现为背痛（通常发生在胸椎或腰椎）、身高下降、椎体压缩、轻微创伤即可发生骨折，尤其是肋骨骨折。脊柱X光检查可发现椎体密度降低和压缩性骨折。

骨密度可通过双吸收光度法测定。在123例原发性胆汁性肝硬化女性患者中，31%的患者通过该方法检测到严重的骨损伤。随后，7%的患者出现骨折。在胆红素水平升高的晚期原发性硬化性胆管炎患者中，也检测到了骨密度降低。

骨病变的发病机制尚未完全阐明。据推测涉及多种因素。骨组织的正常结构由两个相反方向的过程的平衡维持：破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的新骨形成。骨组织重塑始于非活跃骨区细胞数量的减少。破骨细胞吸收骨质并形成骨陷窝。随后，这些细胞被成骨细胞取代，成骨细胞用新骨（类骨质）、胶原蛋白和其他基质蛋白填充骨陷窝。然后，发生钙依赖性，进而是维生素 D 依赖性的类骨质矿化过程。代谢性骨病主要包括两种形式：骨软化症和骨质疏松症。在骨质疏松症中，可观察到骨组织损失（基质和矿物质元素）。在骨软化症中，类骨质矿化受损。通过活检和特殊技术进行的骨组织检查来验证慢性胆汁淤积性骨病。

研究表明，肝性骨营养不良在大多数情况下表现为骨质疏松。在慢性胆汁淤积性疾病中，新骨形成减少和骨吸收增加均已被证实。有研究表明，在病变早期（肝硬化前期），骨形成过程受到干扰，而在肝硬化时期，骨吸收增加。对于无肝病的女性，新骨形成和骨吸收过程在更年期均会增强，且以骨吸收为主。这可能与更年期女性原发性胆汁性肝硬化的骨损伤有关。

慢性胆汁淤积性肝病中骨质疏松症的病因尚未明确。许多参与骨代谢的因素可能具有致病意义：维生素D、降钙素、甲状旁腺激素、生长激素、性激素。慢性胆汁淤积患者的骨骼状况受到活动受限、营养不良和肌肉质量下降等外部因素的影响。维生素D水平由于吸收障碍、饮食摄入不足和日照不足而下降。然而，维生素D治疗不会影响骨组织的状况。肝脏（25-羟基化）和肾脏（1-羟基化）中维生素D的活化过程并未受到损害。

最近的研究表明，黄疸患者血浆可导致成骨细胞增殖减少；非结合胆红素（而非胆汁酸）发挥了抑制作用|451。这些数据可能有助于解释慢性胆汁淤积症的骨形成障碍，但需要进一步证实。

熊去氧胆酸治疗无法阻止原发性胆汁性肝硬化患者的骨质流失。肝移植后，骨密度仅在1-5年后才会增加。在第一年，35%的原发性硬化性胆管炎患者常见自发性骨折。骨折率高的原因之一可能是使用皮质类固醇进行免疫抑制。移植后数月内，维生素D水平无法恢复正常。因此，建议进行替代疗法。

测定慢性胆汁淤积患者的维生素 D 水平非常重要，因为骨软化症虽然罕见，但很容易治疗。研究血清碱性磷酸酶同工酶时，除了肝脏部分外，酶的骨部分也可能升高。无法通过血清中的钙和磷水平预测骨骼变化的发展。X 射线照相术可显示骨软化症的特征性变化：假骨折、疏松区。手部 X 光检查显示骨组织稀疏。骨活检显示小梁周围有广泛的非钙化类骨质肿块。维生素 D 水平下降的原因有很多。慢性胆汁淤积患者没有足够的户外阳光照射时间，并且饮食不当。长期使用考来烯胺可能会加重脂肪泻和吸收不良。

骨病变的另一种表现是踝关节和腕关节疼痛性骨关节病——一种慢性肝病的非特异性并发症。

铜代谢障碍

正常情况下，约80%被吸收的铜会随胆汁排出，并随粪便排出。在所有类型的胆汁淤积中，尤其是在慢性胆汁淤积中（例如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁），铜会在肝脏中积聚，其浓度达到威尔逊氏病的典型值，甚至超过该值。在极少数情况下，可能会检测到类似凯-弗环的色素角膜环。

肝脏中的铜沉积可通过组织化学（若丹宁染色）检测，并可通过活检进行定量分析。铜结合蛋白可通过地衣红染色检测。这些方法可间接确诊胆汁淤积症。胆汁淤积症中积聚的铜似乎不具有肝毒性。电子显微镜可在电子致密的溶酶体中检测到铜，但未观察到与细胞浆铜相关的细胞器变化（威尔逊氏病的特征性变化）。在胆汁淤积症中，铜以无毒形式在肝细胞内积聚。

肝细胞功能不全的发展

肝细胞功能不全进展缓慢，胆汁淤积时肝功能长期正常。黄疸持续3-5年时，即出现肝功能不全；其表现为黄疸迅速加重，出现腹水、水肿，以及血清白蛋白水平下降。皮肤瘙痒减轻，出血症状对维生素K肠外给药治疗无反应。终末期可出现肝性脑病。

药物的微粒体氧化。在肝内胆汁淤积患者中，观察到细胞色素 P450 水平下降，且下降程度与胆汁淤积的严重程度成正比。

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胆汁淤积的肝外症状

除了黄疸和瘙痒等明显症状外，胆汁淤积还会伴有其他不太明显的表现，主要见于胆道梗阻病例。如果患者体质虚弱（脱水、失血、手术、医疗和诊断操作），可能会出现严重的并发症。心血管系统活动发生变化，血管对动脉低血压（血管收缩）的反应受损。肾脏对动脉低血压和缺氧的损害作用的敏感性增加。脓毒症和伤口愈合时，身体的防御能力会受损。凝血酶原时间的增加可以通过补充维生素K来纠正，但血小板功能障碍可能是凝血障碍的原因。胃粘膜更容易发生溃疡。造成这种变化的原因多种多样。胆汁酸和胆红素会扰乱代谢和细胞功能。血清脂质成分的变化会影响膜的结构和功能。内毒血症会产生损害作用。因此，胆汁淤积和严重黄疸患者的代谢和功能障碍在某些情况下（手术、治疗和诊断操作）会导致急性肾衰竭、出血，并伴有伤口愈合不良和败血症的高风险。

罕见的遗传性胆汁淤积症包括 Summerskill 综合征和 Byler 病（综合征）。

萨默斯基尔综合征是一种良性复发性家族性胆汁淤积症，其特征是从幼儿期开始反复发作胆汁淤积性黄疸，病程良好（不会发展为肝硬化）。

拜勒氏病（综合征）是一种进行性肝内家族性胆汁淤积症，由 XVIII 染色体上的基因病变引起，其特征是致命的病程，早期形成胆汁性肝硬化并导致死亡。

妊娠期肝内胆汁淤积症是妊娠期间发生的良性疾病，以胆汁淤积综合征为表现。

该疾病的发病机制是由于孕酮、雌激素、胎盘激素分泌增加以及肝脏胆固醇合成增多所致。妊娠可能使先前存在的胆汁分泌遗传缺陷更容易出现。妊娠期肝内胆汁淤积症发生在妊娠最后几个月，表现为黄疸、皮肤瘙痒和胆汁淤积的实验室体征。

肝脏组织学检查发现小叶中心胆汁淤积，但无肝细胞坏死。

近年来，“胆管消失”综合征被广泛讨论。该综合征包括以胆管减少为特征的疾病：

• 原发性胆汁性肝硬化；
• 原发性硬化性胆管炎；
• 自身免疫性胆管炎（在临床和形态学表现上与原发性胆汁性肝硬化相对应，但在缺乏抗线粒体抗体方面与之不同）;
• 已知病因的胆管炎（伴有巨细胞病毒感染，隐孢子虫病，免疫缺陷状态，包括艾滋病）;
• 由于肝内胆管囊肿感染引起的复发性细菌性胆管炎（Caroli 病）；
• 胆道先天性闭锁或发育不全；
• 胆汁淤积、囊性纤维化和结节病。

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