蛋白酶抑製劑

蛋白酶抑製劑是抗病毒藥物的異構結構，與逆轉錄酶抑製劑不同，其作用於HIV複製的最後階段。

病毒蛋白酶包括在病毒體複製階段的工作中。天冬氨酸蛋白酶起著剪刀的作用，將蛋白條切成成熟的病毒顆粒，然後離開感染的HIV再生細胞。蛋白酶抑製劑結合酶的活性位點，防止形成能夠感染其他細胞的完整病毒顆粒。

目前這類抗逆轉錄病毒藥物被認為是與HIV感染有關的最活躍的藥物。使用這些藥物治療導致感染的替代指標（增加chislaS04 +細胞和減少病毒在血液中的濃度，即病毒載量）的積極勢頭，而且，它們的使用給患者的臨床好處 - 降低死亡率和臨床情況，確定艾滋病的診斷。蛋白酶抑製劑在淋巴細胞和單核細胞中均表現出抗病毒活性。他們的優勢是針對HIV分離株的活性。對齊多夫定耐藥。為了提供抗病毒作用，與核苷類似物不同，蛋白酶抑製劑不需要細胞內代謝，因此它們在慢性感染細胞中保持持久效應。

目前，在世界範圍內使用4種HIV蛋白酶抑製劑，沙奎那韋（Invirase），茚地那韋（crysivan），奈非那韋（viracept），利托那韋（norvir）。

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沙奎那韋

沙奎那韋（INVIRASE;霍夫曼的La-Roche）中 - 所述第一批准用於HIV感染的蛋白酶抑製劑的是最有力的這些，在體外抑制合胞體形成，提高樹突細胞功能軸承抗原，這表明該藥物對恢復免疫的能力狀態。

沙奎那韋由細胞色素P450系統的酶代謝。該系統的酶誘導劑以及利福平抑製劑活性。沙奎那韋與AZT，扎西他濱（ddC）以及拉米夫定和司他夫定組合顯示出顯著的抗病毒活性。開始治療的患者以及已經接受核苷類似物的患者有效且耐受性良好。發現沙奎那韋，齊多夫定和扎西他濱的組合在體外具有協同活性，減少了對這些藥物中的每一種的抗性的發展。

為了研究在97例三聯療法的蛋白酶抑製劑的功效：XS一天毫克retrovir200兩次，扎西他濱，每天750 mghZ倍，沙奎那韋600毫克×3次，與單和biterapiey相比每天顯示三聯療法的最有利的性能。因此，增加了在CD4細胞的數量，病毒負荷減少顯著和毒性的明顯跡象。需要注意的是，不同於妥威，蛋白酶抑製劑，以及大多數其他逆轉錄酶抑製劑，不良穿透血腦屏障，並且由於需要妥威分配。

與固體形式的藥物（HGC）相比，以名稱Fortovase銷售的凝膠形式的沙奎那韋（SYC）具有高生物可利用性。它以每天1200mgx3次的劑量或每天1600mg2次與利托那韋每天400mg2次的組合使用。同時使用沙奎那韋/利托那韋組合（400 mg / 400 mg）可提供方便的劑量 - 每日2次，推薦用於第一線治療。特別研究發現，使用逆轉錄病毒，epivir和fortovase時，病毒載量比使用crysvene時明顯減少得更快。

在1999年，建立了一種新的fortwarza劑量模式。新的治療方案，其中所述蛋白酶抑製劑Fortovase（沙奎那韋）每天一次組合施用具有最小劑量的利托那韋（另一種蛋白酶抑製劑）沙奎那韋允許在整個24小時的給藥間隔維持治療濃度。Fortovaz的劑量為每天1600毫克+利托那韋100毫克/天。

根據A.V.Kravchenko等人，2002，抗逆轉錄病毒聯合療法Fortovase®/韋Nikavir +去羥肌苷+ HIV感染患者24週是有效的：由2,01數/升還原達到HIV RNA的水平，而63％的患者 - 低於檢測水平的測試系統（每毫升400個拷貝），中值CD4淋巴細胞數量增加了220細胞以1 mm％免疫調節因子（CD4 / 8比）顯著增加。作者已經表明，在最小的日劑量基本上沒有影響PAS脂質代謝中的治療方案擴增HIV蛋白酶抑製劑（組合Fortovase®/韋）使用6個月。應用Fortovase連同韋的一個膠囊，每天可以每日劑量降低至8膠囊Fortovase（而不是18），對HIV蛋白酶抑製劑的給藥頻率降低至每天（而不是三個）1次，和近2倍較低的每月費用蛋白酶抑製劑。包括Fortovaz / Norvir，Nikavir和Videx在內的計劃可能被推薦為治療HIV感染患者的一線治療藥物。

奈非那韋

Nelfinavir（viracept，Roche-Agouion Pharmaceuticals） - 抗逆轉錄病毒藥物被推薦用於治療成人和兒童的HIV感染。它在HIV-1和HIV-2方面都很活躍。

這些抗逆轉錄病毒藥物可以以下劑型獲得：250mg片劑，250mg包衣片劑，50mg / 1g攝取用粉劑。

成人推薦劑量為750 mgx3次/日。或1250毫克，一天兩次，兒童 - 20-30毫克/公斤體重×一天3次。奈非那韋口服給藥的生物利用度高達80％。

通過與奈非那韋齊多夫定，拉米夫定和司他夫定組合高的治療效果獲得，研究了結合使用與其它核苷RT抑製劑，特別是，阿巴卡韋，蛋白酶抑製劑 - 沙奎那韋，茚地那韋，利托那韋和amprenamirom NNIO'G - 拉韋啶，奈韋拉平，lorividom，依非韋倫。

（奈非那韋）奈非那韋的對照臨床研究，在不小於1歲的其他抗病毒藥物組合顯示血漿中HIV-1 RNA持續下降，並在以前未經治療的增加的CD4細胞的數量，而在以前未經治療的HIV-1感染的病人。

奈非那韋抑制細胞色素P450是不推薦的用於細胞色素代謝的其他最常見的藥物，包括特非那定，tsipradin，三唑崙，利福平，和其他的同時接收。卡馬西平，苯巴比妥，fenition可以減少奈非那韋血漿濃度，相反，茚地那韋，沙奎那韋，rigonavir可以增加它。共同施用時與奈非那韋的ddI應採取前兩小時，或接收去羥肌苷後一小時。

在奈非那韋單藥治療中，病毒耐藥性迅速發展，但與核苷類似物結合後，耐藥性的出現可能會延遲。例如，55名單獨服用奈非那韋或聯合AZT和ZTS的患者中，56％接受奈非那韋和6％接受聯合治療的受試者出現耐藥。對奈非那韋的耐藥性可能不會引起與其他蛋白酶抑製劑的交叉耐藥性。

臨床試驗中觀察到的大多數副作用表現不佳。使用奈非那韋推薦劑量最常見的副作用是腹瀉。其他可能的副作用：皮疹，脹氣，噁心，中性粒細胞數量減少，cretekinase活性增加和ALT / AST。

奈非那韋主要由肝臟代謝和排泄。因此，在向肝功能受損患者施用藥物時必須小心。

在第一線HAART方案中使用Viracept（奈非那韋）的好處：

• 突變密碼子D30N
• 奈非那韋治療的首選，
• D30N導致病毒活力降低，並且不會引起與其他PI的交叉耐藥性，
• 在先前接受奈非那韋治療的患者中，在第二線方案中使用其他PI是有效的。

利托那韋

利托那韋（Norvir，Abbott Laboratories）以每天600mg×2次的劑量使用時表現出最好的功效。這些抗逆轉錄病毒藥物可用於單藥治療或與核苷類似物聯用。研究丹納等人，1995，表現出病毒載量的劑量依賴性降低和16-32週的利托那韋的治療增加了CD4 +細胞。Cameron等人，1996年，介紹了廣泛的臨床試驗的結果，證明該疾病的進展緩慢並且在接受利托那韋用於核苷類似物標準療法的AIDS患者中的死亡率降低。初步數據表明，利托那韋可同時用於初始治療與妥威和扎西他濱（DDC）或拉米夫定。Mellors等人，Molla等人 表現出聯合使用利托那韋和沙奎那韋的高效率，同時病毒載量水平顯著降低並且CD4細胞數量增加。

利托那韋抑制細胞色素P450系統的酶並改變許多藥物的血漿濃度，因此必須消除一些藥物，而對其他藥物，當與利托那韋聯合時應該改變劑量。

接收利托那韋可以由不需要的事件的出現，如過敏反應，噁心，嘔吐，腹瀉，食慾減退，感覺異常，疲勞，肝測試的變化，和糖尿病，這是所有批准的蛋白酶抑製劑特性陪同。

對利托那韋的耐藥性經常導致對奈非那韋產生對茚地那韋的耐藥性，而不是經常發生。

茚地那韋

茚地那韋（Merck）比沙奎那韋和iritonavir具有優勢：由於其與蛋白質的低結合性，其在血漿，組織中達到較高濃度並穿透CNS。推薦劑量是2400毫克/天。（800mg×3次），服用茚地那韋1小時前或服用後2小時空腹，口服生物利用度為65％。正在研究在兒童中使用這種藥物的可能性。

當單獨使用或與核苷類似物組合使用時，茚地那韋顯著降低病毒載量水平並增加CD4 +細胞的數量。然而，許多研究證實了cryptan在聯合治療中的最大作用。

對茚地那韋的耐藥性發展得相當迅速，但對那些開始服用茚地那韋與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用並且以前沒有接受過抗艾滋病毒治療的患者發生率較低。對艾滋病毒-1耐藥的茚地那韋耐藥菌株能夠對其他蛋白酶抑製劑 - 利托那韋，奈非那韋和更少 - 對沙奎那韋顯示出顯著的耐藥性。

茚地那韋抑制細胞色素P450，因此應避免與其他使用細胞色素P450系統的藥物共用於代謝。Didanosine減少茚地那韋的吸收，因此，建議這兩種藥物分開服用，間隔1小時。酮康唑抑制茚地那韋的代謝，這就是為什麼茚地那韋的劑量應該減少到每天600毫克×3次。反過來，茚地那韋抑制利福布丁的代謝，這需要利福布丁劑量減少50％。

茚地那韋時，可能會遇到不希望的並發症，如糖尿病，溶血性貧血，和腎結石和排尿困難，其與形成在尿中結晶茚地那韋的能力相關聯。

HIV-1和HIV-2蛋白酶的最新潛在抑製劑

安普那韋（141W94） - HIV-1蛋白酶和HIV-2，由葛蘭素史克公司開發的，批准用於RP使用抗逆轉錄病毒藥物的潛在最新的抑製劑。具有良好的口服生物利用度（> 70％），其特點是半衰期長（約7小時），每天服用1200毫克劑量，不論食物攝入量如何。像其他蛋白酶抑製劑一樣，通過細胞色素P450系統進行代謝。用AZT和ZTS研磨俱有良好的治療效果。與其他蛋白酶抑製劑（fortovase，茚地那韋，奈非那韋）的組合被研究 - 在所有病例中，病毒載量顯著減少（艾滋病臨床護理）被注意到。安普那韋和利托那韋的方案：對於3種藥物組合不成功的患者，每天2次使用安普那韋600mg +利托那韋200mg。Amprenavir和利托那韋與兩種或三種其他抗病毒藥物一起給藥。2.5個月後減少劑量安潑那韋和利托那韋的由於它們的組合umenshalotoksichesky每種藥物的效果和用於臨床和實驗室數據證明是有效的（降低病毒載量在2倍相比於原始，隨著4.86×10 10〜2.95 X日誌1010日誌，CD4從187增加到365 x 106 log / l在輕微程度的副作用中，記錄腹瀉，膽固醇和甘油三酯增加。

Boehringer Ingelheim公司代表了一種新的蛋白酶抑製劑 - tapranavir。Tipranavir目前正處於二期開發階段。這些是來自新一類非肽蛋白酶抑製劑的第一種抗逆轉錄病毒藥物。臨床試驗表明，該藥的主要副作用是胃腸道表現，尤其是腹瀉，通常成功治療。

提出了新的抗逆轉錄病毒藥物 - lotshavir，這是一種蛋白酶抑製劑，且清楚地降低了病毒載量。洛匹那韋與另一種蛋白酶抑製劑利托那韋聯合使用，被稱為caletra。Kaletra是Abbott Laboratories生產的第一種HIV蛋白酶抑製劑組合藥物。在一個膠囊Kaletra的洛匹那韋133.3毫克和（在1ml的口服溶液80毫克洛匹那韋和20mg利托那韋）33.3毫克利托那韋的組合允許達到高的，持久的洛匹那韋血漿濃度，其提供有效的抗病毒效果藥物每天2次服用400/100毫克。

當結合使用兩種NRTI分配的Kaletra胸苷（d4T和ZTS）患者先前未接受抗逆轉錄病毒藥物，144週治療減少HIV RNA含量每小於400份複印1毫升血漿中98％中觀察到（RT-分析）之後。此外，CD4細胞的數量增加患者的CD4淋巴細胞（至少50個細胞在1 MM1）的最初低量是在患者接受顯著克力芝 - 265細胞（組奈非那韋 - 198細胞）。

患者先前用144週治療的Kaletra與nevirapipom組合之後至少一種HIV蛋白酶抑製劑（研究765）和在86％的一種NRTI和箱子73％處理過的記錄下降的每1毫升血漿小於400和40份HIV RNA， （RT分析）。

與其他藥物的相互作用：

• Kaletra的劑量增加至533毫克/ 133毫克（4個膠囊或6.5ml）中的隨餐每天2次時用藥物奈韋拉平或誰臨床觀察到病毒的靈敏度可預測的降低到洛匹那韋依法韋侖產生患者採集（治療或實驗室的結果數據）。
• 使用花萼時應減少其他PIs的劑量。基於觀察安普那韋劑量的數量有限是一天一天750毫克兩次，茚地那韋600mg的2倍，沙奎那韋與這些藥物與Kaletra的每天800毫克的2倍。考慮到它們的安全性和有效性，其他PI與kaletra組合的最佳劑量不確定。
• 建議將利福布丁的日劑量（300 mg /天）降低至75％（每隔一天最大劑量150 mg或每週3次150 mg）。在分配這種組合時，仔細監視不良現象的發展是必要的。可能有必要進一步減少利福布丁的劑量。
• 當同時給予小牛和HMG-CoA還原酶抑製劑：普伐他汀，氟伐他汀或最小劑量的阿托伐他汀和西立伐他汀時，需要仔細監測。

在一項863研究中，在治療果萼時，9％的患者膽固醇（> 300 mg / dL）和甘油三酯（> 750 mg / dL）升高。

在患有HIV感染乙型或丙型肝炎的存在必須謹慎分配Kaletra的，因為有證據表明，在箱子12％60週的治療後有ALT的增加（例無病毒性肝炎 - 3箱子％），這是17％ - 類HIV蛋白酶抑製劑的最安全的抗逆轉錄病毒藥物 - 與HIV感染患者和慢性乙型和丙型肝炎，奈非那韋與處理過的ALT水平的頻率增加完全可比。

在入院的背景下，kaletra觀察到胰腺炎的發展。在某些情況下，注意到甘油三酯水平升高。儘管Caletra與胰腺炎之間的因果關係尚未得到證實，但血液中甘油三酯水平的升高可能表明胰腺炎的風險增加。如果患者出現噁心，嘔吐，腹痛的存在，以及升高水平的血清澱粉酶或脂肪酶處理的Kaletra和/或其它抗逆轉錄病毒藥物的檢測的抱怨應暫停。接受PI治療的患者報告有高血糖，糖尿病和出血增加（血友病患者）的病例。

Kaletra應謹慎使用於肝髒病變，包括病毒性乙型肝炎，丙型肝炎和轉氨酶水平升高。

問題形式：

• 軟明膠膠囊：推薦的成人劑量是每日3次，每餐2次，每個花萼膠囊包含133.3毫克洛匹那韋和33.3毫克ritopavir。
• 口服液：推薦劑量的Kaletra解決方案的口服給藥成年患者 - 5毫升，2次隨餐一天，推薦劑量為兒童從6個月至12歲，根據兒童的體表面積來確定。
• 每5毫升含有400毫克洛匹那韋和100毫克利托那韋。使用加拿大食品容易：對飲食沒有限制，對液體消費量沒有要求。

在兒科實踐中，建議兒童與奈韋拉平同時使用caletra（洛匹那韋和利托那韋）。

在格拉斯哥Julio Montaner會議上報導的一項研究中，一項涉及兩種蛋白酶抑製劑的方案被激活：茚地那韋1200 mg和利托那韋100 mg或茚地那韋800 mg 4 ritonavir 200 mg; 沙奎那韋1600毫克，利托那韋100毫克+依法韋侖600毫克每天1次，或capetra。

藥代動力學分佈已經允許開發用於接收第一IP每天一次（2膠囊200毫克）阿扎那韋。在這些條件下，接收阿扎那韋（zrivada）的濃度保持在超過1S90過長時間的值。阿扎那韋具有有利的副作用特徵，很少引起的安全和有效的超過48週抵抗毒品的形式形成的，不會導致脂質和甘油三酯（M.Fleip，第七屆歐洲研討會上艾滋病毒治療的水平增加了“生命”，布達佩斯，2002年2月1日至3日）。

因此，阿扎那韋：

• 強大，安全和良好的耐受性，
• 對抗病毒活性接近奈非那韋，
• 可以與所有基本NRTIs結合，
• 與其他績效指標相比，採取的最小片劑數量，
• 不像其他PIs。不會引起血脂水平的升高，
• 阻力曲線與其他PIs的曲線不同。

能夠替代蛋白酶抑製劑的新候選藥物是AVT 378和tipranavir。

Tipranavir是一類新的非肽類HIV-1蛋白酶抑製劑。這些蛋白酶抑製劑已經顯示出對各種實驗室HIV-1菌株和來自患者的分離物（包括核苷逆轉錄酶抗性HIV齊多夫定和地拉夫定）的優異活性。以前的實驗已經表明，替拉那韋的從ritonaviro.m sinergichiy還表現出適度的抗病毒效果的抗HIV組合隔離敏感利托那韋，並且發生較強的協同作用針對的分離株。耐利托那韋。

替拉那韋保持恆定的抗病毒活性的抗HIV蛋白酶抑製劑的臨床分離株對polyresistant，並且可以與其它抗逆轉錄病毒藥物的患者治療組合可用於其中使用療法，其包含蛋白酶抑製劑，已經無效的條件。

另一個強大的核苷是阿德福韋，許多對核苷耐藥的菌株對其敏感。

免疫刺激劑如白細胞介素2在免疫系統重建中的作用需要進一步研究。

這些研究顯示了新的非核苷逆轉錄酶抑製劑（NNRTI） - TMS 125的高效性，這些抗逆轉錄病毒藥物是二嘧啶 - 嘧啶的衍生物。它的巨大優勢是能夠影響具有NNRTIs關鍵突變的HIV菌株 - K103NL1001。TMS 125對HIV有明顯的抑製作用，顯著抑制病毒的複制，副作用小。為之前未接受過治療的患者進行為期7天的單一療程課程。TMS 125的副作用：

• 消化不良 - （8.3％）
• 頭痛 - （8.3％）
• 皮疹 - （8.3％）
• ALT增加（125-250個單位） - （8.3％）
• 膽紅素血症（22-31μmol/ l） - （8.3％）

潛在的抑制性融合是有效的。抗逆轉錄病毒藥物T-20（Enfuvirtide）正在臨床試驗中。融合抑製劑可能帶來的益處：有效性，安全性，交叉耐藥性的缺乏。可能的缺點：腸胃外給藥，抗體形成，成本高。T-20與gp 41融合 - 這是HIV的表面標記 - 因此，HIV不可能與細胞相連。具有CD4受體。重要的是要注意T-20（enfuvirtide）與逆轉錄酶的核苷和非核苷抑製劑以及與蛋白酶的作用具有協同作用。