苯并二氮杂卓

“苯二氮卓类”一词反映了其与具有5-芳基-1,4-苯二氮卓类结构的药物的化学关系，该结构是由苯环结合成七元二氮卓类而形成的。各种苯二氮卓类药物在医学上有着广泛的应用。三种药物已被深入研究，并在各国麻醉学中应用最为广泛：咪达唑仑、地西泮和劳拉西泮。

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苯二氮卓类药物：在治疗中的地位

在临床麻醉学和重症监护中，苯二氮卓类药物用于术前用药、麻醉诱导、麻醉维持、区域和局部麻醉干预期间的镇静、各种诊断程序（例如内窥镜检查、血管内手术）的镇静以及重症监护病房的镇静。

作为术前用药，苯二氮卓类药物因其不良反应较少，实际上已取代巴比妥类药物和神经安定剂。为此，该药物通常口服或肌肉注射。咪达唑仑的特点是可以直肠给药（尤其适用于儿童）；此外，它不仅有片剂形式，还有注射液可供口服。使用咪达唑仑时，其抗焦虑和镇静作用最为显著，且起效更快。使用劳拉西泮时，药效起效较慢。需要注意的是，10 毫克地西泮相当于 1-2 毫克劳拉西泮或 3-5 毫克咪达唑仑。

苯二氮卓类药物广泛用于在区域和局部麻醉期间提供清醒镇静。其特别理想的特性包括抗焦虑、失忆以及提高局部麻醉药的癫痫发作阈值。苯二氮卓类药物应滴定剂量以达到充分的镇静或构音障碍。具体方法是先给予负荷剂量，然后进行反复推注或持续输注。并非所有苯二氮卓类药物引起的镇静程度和失忆（清醒状态出现但记忆缺失）之间都存在对应关系。但劳拉西泮的失忆持续时间尤其难以预测。

总体而言，在其他镇静催眠药物中，苯二氮卓类药物的镇静和遗忘效果最佳。

在ICU中，苯二氮卓类药物用于实现清醒镇静和深度镇静，使患者的呼吸与ICU中的呼吸机同步。苯二氮卓类药物也用于预防和治疗癫痫和谵妄。

咪达唑仑起效迅速且无静脉并发症，使其成为全身麻醉诱导的理想选择，优于其他苯二氮卓类药物。然而，就入睡速度而言，咪达唑仑不如其他类型的催眠药，例如硫喷妥钠和丙泊酚。苯二氮卓类药物的作用速度受所用剂量、给药速度、术前用药质量、年龄和一般身体状况以及与其他药物合用的影响。通常，对于 55 岁以上的患者和并发症风险高（ASA III 级及以上）的患者，诱导剂量应减少 20% 或更多。两种或两种以上麻醉药的合理组合（联合诱导）可减少每种药物的用量。在短期干预中，使用诱导剂量的苯二氮卓类药物并不完全合理，因为这会延长苏醒时间。

苯二氮卓类药物在某些情况下能够保护大脑免于缺氧，并用于危急情况。咪达唑仑在这种情况下表现出最佳疗效，尽管其疗效不如巴比妥类药物。

苯二氮卓类受体拮抗剂氟马西尼在麻醉学中用于治疗目的——消除苯二氮卓类受体激动剂在外科手术和诊断程序后的作用。在这种情况下，它比消除失忆症更有效，更有效地消除睡眠、镇静和呼吸抑制。该药物应通过滴定静脉注射，直至达到预期效果。重要的是要考虑到更强的苯二氮卓类药物需要更大的剂量。此外，由于可能再次镇静，长效苯二氮卓类药物可能需要重复给药或输注氟马西尼。使用氟马西尼来中和BD的作用并不能成为允许患者驾驶车辆的理由。

氟马西尼的另一个用途是诊断。它用于对苯二氮卓类药物中毒进行鉴别诊断。在这种情况下，如果镇静程度没有降低，则很可能是其他原因导致的中枢神经系统抑制。

当使用苯二氮卓类药物进行长时间镇静时，可以使用氟马西尼来创建“诊断窗口”。

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作用机制和药理作用

苯二氮卓类药物具有许多麻醉师所需的特性。在中枢神经系统层面，它们具有多种药理作用，其中最重要的是镇静、抗焦虑（减轻焦虑）、催眠、抗惊厥、肌肉松弛和遗忘（前行性遗忘）。

苯二氮卓类药物通过促进中枢神经系统（CNS）中的主要抑制性神经递质 GABA 的作用来发挥其所有药理作用，而 GABA 可以抵消激活性神经递质的作用。20 世纪 70 年代苯二氮卓类受体的发现在很大程度上解释了苯二氮卓类药物作用于中枢神经系统的机制。两种 GABA 受体之一，即 GABA 受体五聚体复合物，是一种大型大分子，包含蛋白质亚基（α、β 和 γ），其中包括 GABA、苯二氮卓类药物、巴比妥类药物和酒精的各种配体结合位点。目前已发现几种相同类型的不同亚基（六种不同的 α、四种 β 和三种 γ），它们形成氯离子通道的能力各不相同。中枢神经系统不同部位的受体结构可能不同（例如α1、β和γ2或α3、β1和γ2），这决定了不同的药理特性。为了对BD具有亲和力，受体必须具有γ2亚基。GABAA受体与烟碱乙酰胆碱受体之间存在一定的结构对应性。

苯二氮卓类药物通过与效应神经元突触下膜上GABAA受体复合物的特定位点结合，增强该受体与GABA的连接，从而增加氯离子通道的开放。氯离子向细胞的渗透增加会导致突触后膜超极化，并增强神经元对兴奋的抵抗。与增加离子通道开放持续时间的巴比妥类药物不同，苯二氮卓类药物会增加离子通道开放的频率。

苯二氮卓类药物的作用很大程度上取决于所用药物的剂量。中枢效应出现的顺序如下：抗惊厥作用、抗焦虑作用、轻度镇静、注意力下降、智力抑制、健忘、深度镇静、放松、睡眠。据推测，20%的苯二氮卓类受体结合可产生抗焦虑作用，30-50%的受体结合可伴有镇静作用，而60%以上的受体刺激则需要关闭意识。苯二氮卓类药物对中枢神经系统作用的差异可能与对不同受体亚型和/或不同数量的受体结合有关。

抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用也可能通过GABAA受体实现，而催眠作用则通过改变钙离子经电位依赖性通道的流动来介导。睡眠接近生理状态，具有特征性的脑电图时相。

苯二氮卓类受体密度最高的部位位于大脑皮层、下丘脑、小脑、海马、嗅球、黑质和下丘脑；密度较低的部位位于纹状体、脑干下部和脊髓。GABA 受体的调节程度有限（即苯二氮卓类药物对中枢神经系统抑制的所谓“边际效应”），这决定了苯二氮卓类药物使用安全性较高。GABA 受体主要位于中枢神经系统，决定了药物在中枢神经系统外的作用极小（循环效应极小）。

作用于苯二氮卓类受体的配体有三种：激动剂、拮抗剂和逆激动剂。激动剂（例如地西泮）的作用已在上文描述。激动剂和拮抗剂与受体上的相同（或重叠）位点结合，并与其形成各种可逆键。拮抗剂（例如氟马西尼）占据受体，但自身不具有活性，因此会阻断激动剂和逆激动剂的作用。逆激动剂（例如β-咔啉）会降低GABA的抑制作用，从而导致焦虑和癫痫发作。此外，还存在具有苯二氮卓类特性的内源性激动剂。

苯二氮卓类药物的药理作用效力各不相同，取决于其与受体的亲和力、立体特异性和结合强度。配体的效力取决于其对苯二氮卓类受体的亲和力，而药效持续时间则取决于药物从受体上清除的速度。苯二氮卓类药物的催眠作用效力顺序为：劳拉西泮 > 咪达唑仑 > 氟硝西泮 > 地西泮。

与所有其他镇静催眠药物不同，大多数苯二氮卓类药物都含有一种特定的受体拮抗剂——氟马西尼。它属于亚胺基苯二氮卓类。氟马西尼的结构与主要的苯二氮卓类药物相似，但其苯基被羰基取代。

作为竞争性拮抗剂，氟马西尼不会取代受体上的激动剂，而是在激动剂与受体分离的瞬间占据受体。由于配体-受体结合时间长达数秒，因此受体与激动剂或拮抗剂的结合会动态更新。受体被对受体亲和力更高且浓度更高的配体占据。氟马西尼对苯二氮卓受体的亲和力极高，超过激动剂，尤其是地西泮。受体区的药物浓度取决于所用剂量和消除速率。

对脑血流的影响

苯二氮卓类药物降低MC、代谢性PMOa及颅内压的程度取决于剂量，且不如巴比妥类药物。诱导剂量的苯二氮卓类药物虽然可轻微升高PaCO2，但可导致MC下降，而MC与PMO2的比值并无改变。

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脑电图图片

苯二氮卓类药物麻醉期间的脑电图特征为出现节律性β波活动。苯二氮卓类药物对脑电图的影响未观察到耐受性。与巴比妥类药物和丙泊酚不同，咪达唑仑不会引起等电位脑电图。

给予 BD 后，皮质 SSEP 的振幅降低，早期电位潜伏期缩短，峰值潜伏期延长。咪达唑仑还会降低脑中潜伏期 SEP 的峰值振幅。判断苯二氮卓类药物麻醉深度的其他指标包括 BIS 记录和 AAI™ ARX 指数（SEP 处理的改进版本）。

苯二氮卓类药物很少引起恶心和呕吐。一些作者认为它们的止吐作用很小，更有可能是由于镇静作用。

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对心血管系统的影响

苯二氮卓类药物单独使用时对心血管系统有中等程度的影响。无论是健康受试者还是心脏病患者，主要的血流动力学变化是由于外周血管总阻力下降导致的血压轻微下降。心率、心输出量和心室充盈压的改变程度较小。

此外，一旦药物在血浆中达到平衡，血压就不会进一步降低。据推测，这种相对轻微的血流动力学影响与保护性反射机制的保留有关，尽管压力反射会发生变化。对血压的影响取决于药物剂量，咪达唑仑的影响最为明显。然而，即使在高剂量下以及在心脏手术患者中，低血压也不会过度。苯二氮卓类药物通过降低充血性心力衰竭患者的前负荷和后负荷，甚至可以增加心输出量。

当苯二氮卓类药物与阿片类药物合用时，情况会有所不同。由于明显的叠加效应，血压下降幅度比单独使用任何一种药物时更为显著。这种协同作用可能是由于交感神经系统张力降低所致。低血容量患者的血流动力学抑制更为显著。

苯二氮卓类药物的镇痛作用较弱，且不能抑制创伤性操作（尤其是气管插管）引起的反应。在此类阶段，额外使用阿片类药物是最合理的。

对呼吸系统的影响

苯二氮卓类药物对呼吸有中枢作用，与大多数静脉麻醉药一样，它们会提高刺激呼吸中枢的二氧化碳阈值。结果导致潮气量 (TV) 和每分钟呼吸量 (MV) 下降。使用咪达唑仑时，呼吸抑制的发生率和严重程度都会更高。此外，药物给药越快，呼吸抑制的发生率也就越高。COPD 患者的呼吸抑制更明显，持续时间也更长。劳拉西泮对呼吸的抑制程度小于咪达唑仑和地西泮，但与阿片类药物合用时，所有苯二氮卓类药物都会对呼吸系统产生协同抑制作用。苯二氮卓类药物会抑制吞咽反射和上呼吸道的反射活动。与其他催眠药一样，苯二氮卓类药物可引起呼吸骤停。呼吸暂停的可能性取决于苯二氮卓类药物的剂量以及与其他药物（阿片类药物）的联合使用。此外，在衰弱性疾病患者和老年患者中，呼吸抑制的发生频率和严重程度会增加。有证据表明，经蛛网膜下腔给予咪达唑仑和局部麻醉药对呼吸有轻微的协同作用。

对胃肠道的影响

苯二氮卓类药物不会对胃肠道产生不良影响，包括口服和直肠给药（咪达唑仑）。它们不会诱导肝酶。

服用地西泮和咪达唑仑时，有证据表明夜间胃液分泌减少和肠道蠕动减慢，但这些症状可能与长期服用该药物有关。在极少数情况下，口服苯二氮卓类药物时可能会出现恶心、呕吐、呃逆和口干。

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对内分泌反应的影响

有证据表明，苯二氮卓类药物可以降低儿茶酚胺（皮质醇）水平。并非所有苯二氮卓类药物都具有这种特性。人们认为，阿普唑仑能够增强抑制促肾上腺皮质激素 (ACTH) 和皮质醇分泌的能力，这使其在治疗抑郁症方面具有显著的疗效。

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对神经肌肉传递的影响

苯二氮卓类药物对神经肌肉传递没有直接影响。它们的肌肉松弛作用发生在脊髓中间神经元水平，而非外周。然而，苯二氮卓类药物引起的肌肉松弛程度不足以进行外科手术干预。苯二氮卓类药物并不决定松弛剂的给药方式，尽管它们可以在一定程度上增强松弛剂的效果。在动物实验中，高剂量的苯二氮卓类药物抑制了神经肌肉接头处神经冲动的传导。

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其他影响

苯二氮卓类药物可提高原发性癫痫发作阈值（在使用局部麻醉剂时很重要），并且在一定程度上可以保护大脑免于缺氧。

宽容

长期服用苯二氮卓类药物会导致其药效降低。耐受性形成的机制尚不完全清楚，但有研究表明，长期服用苯二氮卓类药物会导致其与 GABAA 受体的结合力降低。这解释了为什么长期服用苯二氮卓类药物的患者在麻醉过程中需要使用更高剂量的苯二氮卓类药物。

苯二氮卓类药物的显著耐受性是药物成瘾者的典型特征。这种情况在麻醉状态下频繁更换敷料的烧伤患者中很常见。一般而言，苯二氮卓类药物的耐受性低于巴比妥类药物。

药代动力学

根据苯二氮卓类药物在体内消除的时间长短，可将其分为三类。T1/2 较长（> 24 小时）的药物包括氯氮卓、地西泮、美达西泮、硝西泮、苯那西泮、氟西泮和阿普唑仑。奥沙西泮、劳拉西泮和氟硝西泮的消除时间（T1/2）一般为 5 至 24 小时。咪达唑仑、三唑仑和替马西泮的 T1/2 最短（< 5 小时）。

苯二氮卓类药物可以通过口服、直肠、肌肉注射或静脉注射给药。

所有苯二氮卓类药物均为脂溶性化合物。口服片剂时，吸收良好且完全，主要在十二指肠。其生物利用度为70-90%。咪达唑仑注射液口服时，在胃肠道吸收良好，这在儿科临床中至关重要。咪达唑仑经直肠给药吸收迅速，30分钟内达到血浆峰值浓度。该给药途径的生物利用度接近50%。

除劳拉西泮和咪达唑仑外，苯二氮卓类药物在肌肉组织的吸收不完全且不均匀，并且由于需要使用溶剂，肌肉注射时会引起局部反应。

在麻醉学和重症监护实践中，苯二氮卓类药物的静脉给药途径是优选的。地西泮和劳拉西泮不溶于水。丙二醇用作溶剂，这决定了给药时的局部反应。咪达唑仑的咪唑环使其在溶液中稳定、代谢迅速、具有最高的脂溶性，并且在低pH值下也易溶于水。咪达唑仑是在pH为3.5的酸性缓冲液中专门制备的，因为咪唑环的开环取决于pH值：当pH值<4时，环打开，药物可溶于水；当pH值>4（生理值）时，环闭合，药物变为脂溶性。咪达唑仑的水溶性不需要使用有机溶剂，有机溶剂在静脉注射时会引起疼痛，在肌肉注射时会阻止吸收。在体循环中，除氟马西尼外，苯二氮卓类药物均与血浆蛋白紧密结合（80-99%）。苯二氮卓类药物分子相对较小，在生理pH下脂溶性较高。这解释了它们分布容积相对较高且能快速作用于中枢神经系统。体循环中的最大药物浓度（Cmax）在1-2小时后达到。由于咪达唑仑和地西泮在脂肪中的溶解度较大，因此静脉注射时起效速度比劳拉西泮更快。然而，咪达唑仑在大脑效应区建立平衡浓度的速度明显慢于硫喷妥钠和丙泊酚。单次推注苯二氮卓类药物的起效时间和持续时间取决于它们在脂肪中的溶解度。

与起效时间类似，药效持续时间也与脂质溶解度和血浆药物浓度有关。苯二氮卓类药物与血浆蛋白的结合与其脂质溶解度相一致，即脂质溶解度高会增加蛋白结合率。高蛋白结合率会限制血液透析治疗地西泮过量的效果。

地西泮消除期T1/2较长，是由于其分布容积较大，在肝脏中被提取较慢。劳拉西泮的T1/2β较短，是由于其脂溶性较低，分布容积较小。尽管咪达唑仑脂溶性高，分布容积较大，但它的T1/2β最短，因为它在肝脏中的提取速度比其他苯二氮卓类药物更快。

儿童（婴儿除外）苯二氮卓类药物的T1/2略短。老年患者和肝功能不全（包括充血性肝病）患者的T1/2可能显著增加。在持续输注镇静药物的过程中，苯二氮卓类药物达到高平衡浓度时，T1/2的增加尤为显著（即使是咪达唑仑，T1/2的增加也高达6倍）。肥胖患者的分布容积增加。

IR开始时，苯二氮卓类药物的血浆浓度降低，IR结束后升高。这种变化与液体成分从体内到组织的重新分布有关，即未与蛋白质结合的药物成分比例发生变化。因此，IR后苯二氮卓类药物的T1/2延长。

苯二氮卓类药物的消除很大程度上取决于肝脏中生物转化的速率。苯二氮卓类药物主要通过两种途径代谢：微粒体氧化（N-脱烷基化，或脂肪族羟基化）或结合形成水溶性更高的葡萄糖醛酸苷。其中一种生物转化途径的优势具有临床意义，因为氧化过程可能受外界因素（例如年龄、肝脏疾病、其他药物的作用）的影响，而结合作用对这些因素的依赖性较小。

由于咪达唑环的存在，咪达唑仑的氧化速度比其他药物更快，且其肝脏清除率高于地西泮。年龄下降和吸烟会增加地西泮的肝脏清除率。这些因素对咪达唑仑的影响不显著，但其清除率会随着酗酒而增加。氧化酶功能的抑制（例如西咪替丁）会降低地西泮的清除率，但不会影响劳拉西泮的转化。咪达唑仑的肝脏清除率是劳拉西泮的5倍，是地西泮的10倍。芬太尼会抑制咪达唑仑的肝脏清除率，因为其代谢也与细胞色素P450同工酶的参与有关。需要注意的是，许多因素都会影响酶的活性，包括缺氧、炎症介质，因此重症监护病房患者咪达唑仑的消除情况难以预测。也有证据表明苯二氮卓类药物代谢具有遗传种族特征，特别是亚洲人的地西泮肝脏清除率降低。

苯二氮卓类药物的代谢产物具有不同的药理活性，长期使用可产生持久的药效。劳拉西泮有五种代谢产物，其中只有一种主要代谢产物与葡萄糖醛酸苷结合，无代谢活性，并迅速随尿液排出。地西泮有三种活性代谢产物：去甲地西泮、奥沙西泮和替马西泮。去甲地西泮的代谢时间明显长于奥沙西泮和替马西泮，药效仅略逊于地西泮。其半衰期（T1/2）为80-100小时，因此它决定了地西泮的总作用时间。口服时，高达90%的地西泮以葡萄糖醛酸苷的形式经肾脏排出，高达10%的地西泮随粪便排出，仅约2%以原形随尿液排出。氟硝西泮氧化后生成三种活性代谢物，主要为去甲基氟硝西泮。咪达唑仑的主要代谢物α-羟甲基咪达唑仑（α-羟基咪达唑仑）的活性为其前体的20-30%。该代谢物快速结合，60-80%的代谢物在24小时内经尿液排出。其余两种代谢物的含量较少。在肝肾功能正常的患者中，咪达唑仑代谢物的显著性较低。

由于苯二氮卓类药物在血液中的浓度变化不符合一级动力学，因此在输注给药时，应以上下文相关的T1/2作为指导。从图中可以清楚地看出，地西泮的蓄积使得短时间输注后T1/2增加数倍。只有输注咪达唑仑才能大致预测其作用终止时间。

最近，两种苯二氮卓类受体激动剂——RO 48-6791 和 RO 48-8684——的临床应用可能性已被研究，它们比咪达唑仑具有更大的分布容积和清除率。因此，麻醉苏醒速度更快（约两倍）。此类药物的出现将使苯二氮卓类药物在药物的产生和作用终止速度上更接近丙泊酚。在更远的未来，我们将研制出能够快速被血液酯酶代谢的苯二氮卓类药物。

特异性苯二氮卓类受体拮抗剂氟马西尼可溶于脂肪和水，因此可以水溶液形式释放。氟马西尼与血浆蛋白的结合率相对较低，这或许有助于其快速起效。氟马西尼的T1/2最短，清除率最高。这一药代动力学特征解释了为何给予较高剂量、T1/2较长的激动剂后可能会再次出现镇静——1岁以上儿童的T1/2变化较大（20至75分钟），但通常比成人短。

氟马西尼几乎完全在肝脏中代谢。其代谢细节尚不完全清楚。目前认为氟马西尼的代谢物（N-去甲基氟马西尼、N-去甲基氟马西尼酸和氟马西尼酸）会形成相应的葡萄糖醛酸苷，并随尿液排出。也有证据表明氟马西尼最终代谢为药理学中性的碳酸。氟马西尼的总清除率接近肝血流速度。肝功能受损患者的代谢和消除速度会减慢。苯二氮卓类受体激动剂和拮抗剂的药代动力学互不影响。

苯二氮卓类药物依赖和戒断综合征

即使是治疗剂量的苯二氮卓类药物，也可能导致依赖性，其证据是减量或停药后出现的生理和心理症状。使用常用的弱效苯二氮卓类药物6个月或更长时间后，可能会出现依赖症状。其依赖性和戒断症状的严重程度明显低于其他精神药物（例如阿片类药物和巴比妥类药物）。

戒断症状通常包括烦躁、失眠、震颤、食欲不振、出汗和意识模糊。戒断症状的出现时间与药物T1/2持续时间相对应。短效药物的戒断症状通常在1-2天内出现，长效药物的戒断症状通常在2-5天内出现（有时长达数周）。对于癫痫患者，突然停用苯二氮卓类药物可能导致癫痫发作。

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氟马西尼的药理作用

氟马西尼对中枢神经系统的药理作用较弱。它不影响脑电图和脑代谢。苯二氮卓类药物作用的消除顺序与其起效顺序相反。苯二氮卓类药物静脉注射后的催眠和镇静作用消除较快（1-2分钟内）。

氟马西尼不会引起呼吸抑制，即使大剂量使用或用于冠心病患者，也不会影响血液循环。极其重要的是，它不会引起高动力症（如纳洛酮），也不会升高儿茶酚胺的水平。它对苯二氮卓类受体的作用是选择性的，因此不会消除阿片类药物引起的镇痛和呼吸抑制作用，不会改变挥发性麻醉药的MAC值，也不会影响巴比妥类药物和乙醇的作用。

苯二氮卓类药物的禁忌症

苯二氮卓类药物的禁忌症包括个体对剂型成分（尤其是丙二醇）的不耐受或过敏。在麻醉学中，大多数禁忌症是相对的。这些禁忌症包括肌无力、严重肝肾功能衰竭、妊娠早期、哺乳期和闭角型青光眼。

苯二氮卓类受体拮抗剂的禁忌症是对氟马西尼过敏者。尽管尚无确凿证据表明服用氟马西尼会出现戒断反应，但不建议在苯二氮卓类药物用于可能危及生命的疾病（例如癫痫、颅内高压、创伤性脑损伤）的情况下使用氟马西尼。在混合药物过量的情况下，应谨慎使用氟马西尼，因为此时苯二氮卓类药物会“掩盖”其他药物（例如环状抗抑郁药）的毒性作用。

氟马西尼的高昂价格是其使用受到严重限制的一个因素。该药物的普及可能会增加苯二氮卓类药物的使用频率，但这不会影响其安全性。

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耐受性和副作用

总体而言，苯二氮卓类药物相对安全，例如与巴比妥类药物相比。咪达唑仑的耐受性最好。

苯二氮卓类药物的副作用范围和严重程度取决于其用途、使用时长和给药途径。持续使用时，嗜睡和疲劳是常见症状。苯二氮卓类药物用于镇静、诱导或维持麻醉时，可能导致呼吸抑制、严重且长期的术后遗忘以及镇静。这些残留效应可以通过氟马西尼消除。呼吸抑制可通过呼吸支持和/或氟马西尼给药来消除。循环抑制很少需要采取特殊措施。

地西泮和劳拉西泮的显著副作用包括静脉刺激和迟发性血栓性静脉炎，这是由于药物水溶性差以及使用溶剂所致。出于同样的原因，不溶于水的苯二氮卓类药物不应注射入动脉。根据局部刺激作用的严重程度，苯二氮卓类药物的副作用顺序如下：

地西泮 > 劳拉西泮 > 氟硝西泮 > 咪达唑仑。可以通过充分稀释药物、将药物注入大静脉或降低给药速度来减少这种副作用。将地西泮作为脂肪乳剂的溶剂加入剂型中也可以降低其刺激作用。意外动脉内注射（尤其是氟硝西泮）可能导致坏死。

使用苯二氮卓类药物（尤其是咪达唑仑）的一个重要优点是过敏反应的风险低。

在极少数情况下，使用苯二氮卓类药物可能会出现矛盾反应（兴奋、过度活动、攻击性、抽搐准备、幻觉、失眠）。

苯二氮卓类药物不具有胚胎毒性、致畸性或致突变性。所有其他毒性作用均与过量服用有关。

氟马西尼的安全性优于LS-激动剂。它对所有年龄段的患者均具有良好的耐受性，且无局部刺激作用。即使剂量比临床推荐剂量高出10倍，也不会产生激动剂效应。氟马西尼在动物实验中不会引起毒性反应，但其对人类胎儿的影响尚未确定。

相互作用

苯二氮卓类药物与用于手术和治疗潜在疾病及伴随疾病的各种药物发生相互作用。

有利的组合

苯二氮卓类药物与其他麻醉药物联合使用具有显著优势，因为它们的协同作用可以减少每种药物的单独用量，从而降低其副作用。此外，还可以显著节省昂贵药物的成本，且不会降低麻醉质量。

地西泮用于术前用药通常无法达到预期效果。因此，建议将其与其他药物合用。术前用药的质量在很大程度上决定了诱导药物的用量，从而影响了出现副作用的可能性。

苯二氮卓类药物可减少对阿片类药物、巴比妥类药物和丙泊酚的需求。它们可中和氯胺酮（拟精神病药）、γ-羟基丁酸 (GHB) 和依托咪酯（肌阵挛）的副作用。所有这些都为合理组合这些药物以进行传导奠定了基础。在维持麻醉阶段，此类组合可提高麻醉稳定性，并缩短苏醒时间。咪达唑仑可降低挥发性麻醉药（尤其是卤烷）的MAC（平均浓度），降低30%。

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需要特别注意的组合

苯二氮卓类药物的镇静催眠作用，会因与抑制中枢神经系统的药物（其他安眠药、镇静剂、抗惊厥药、神经安定药、抗抑郁药）合用而增强。此外，麻醉性镇痛药和酒精会加重呼吸和血液循环的抑制（更显著地降低血压和血压）。

一些肝酶抑制剂（红霉素、西咪替丁、奥美拉唑、维拉帕米、地尔硫卓、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑）会延长大多数苯二氮卓类药物及其活性代谢物的消除时间。西咪替丁不会改变咪达唑仑的代谢，其他同类药物（例如雷尼替丁、尼群地平）或环孢菌素也不会抑制细胞色素P450同工酶的活性。丙戊酸钠可取代咪达唑仑与血浆蛋白的结合，从而增强其作用。兴奋剂、精神兴奋剂和利福平可通过加速地西泮的代谢来降低其活性。东莨菪碱与劳拉西泮合用时，可增强镇静作用并引发幻觉。

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不良组合

地西泮不应与其他药物混合在注射器中（否则会形成沉淀）。出于同样的原因，咪达唑仑与碱性溶液不相容。

注意事项

尽管苯二氮卓类药物的安全范围很广，但必须针对以下因素采取一定的预防措施：

• 年龄。与大多数其他药物一样，老年患者对苯二氮卓类药物的敏感性高于年轻患者。这是由于中枢神经系统受体的敏感性较高，以及苯二氮卓类药物的药代动力学随年龄变化（蛋白结合变化、肝血流量减少、代谢和排泄减少）所致。因此，应显著减少术前用药和麻醉时苯二氮卓类药物的剂量。年龄相关变化对葡萄糖醛酸化的影响小于对苯二氮卓类药物代谢的氧化途径的影响。因此，对于老年人，最好使用在肝脏中进行葡萄糖醛酸化的咪达唑仑和劳拉西泮，而不是通过氧化代谢的地西泮。在开具术前用药时，必须考虑到咪达唑仑在老年人中可能迅速引起呼吸抑制；
• 干预持续时间。苯二氮卓类药物的作用持续时间不同，表明在短期干预（选择咪达唑仑，尤其是在诊断程序中）和明显的长期手术（任何苯二氮卓类药物）时应采取不同的选择方法，包括预期长时间的肺部人工通气（ALV）；
• 伴随呼吸系统疾病。给患有慢性阻塞性肺病 (COPD) 的患者开具苯二氮卓类药物时，呼吸抑制的程度和持续时间会更加明显，尤其是在与阿片类药物联合使用时。对于患有睡眠呼吸暂停综合征的患者，开具苯二氮卓类药物作为术前用药时需谨慎；
• 合并肝病。由于苯二氮卓类药物几乎完全在肝脏中生物转化，微粒体酶系统严重受损和肝血流量减少（例如肝硬化）会减慢药物代谢（氧化，但不进行葡萄糖醛酸化）。此外，苯二氮卓类药物的血浆游离部分比例和药物分布容积增加。地西泮的T1/2可增加5倍。苯二氮卓类药物的镇静作用主要增强和延长。还应考虑到，如果单次推注苯二氮卓类药物未伴有药代动力学的显著变化，则重复给药或长时间输注可能会在临床上表现出这些药代动力学变化。滥用酒精和药物的患者可能会对苯二氮卓类药物产生耐受性并出现反常兴奋反应。相反，在醉酒的人群中，药物的效果最容易增强；
• 伴有高蛋白尿的肾脏疾病会增加苯二氮卓类药物的游离分数，从而可能增强其作用。这是根据预期疗效调整药物剂量的基础。肾衰竭患者长期服用苯二氮卓类药物通常会导致药物及其活性代谢物的蓄积。因此，随着镇静时间的延长，应减少总给药剂量并调整给药方案。肾衰竭不会影响咪达唑仑的半衰期 (T1/2)、分布容积和肾脏清除率。
• 分娩镇痛，对胎儿有影响。咪达唑仑和氟硝西泮可穿过胎盘，并在母乳中含有少量。因此，不建议在妊娠早期使用，也不建议在分娩和哺乳期间大剂量使用。
• 颅内病变。苯二氮卓类药物影响下的呼吸抑制伴随高碳酸血症的发展导致脑血管扩张和颅内压（ICP）升高，不建议颅内占位性病变患者使用;
• 门诊麻醉。

在门诊使用苯二氮卓类药物进行麻醉时，应仔细评估安全出院标准，并建议患者不要驾驶。

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