埃斯佩拉尔

Esperal 是一种酒精厌恶剂或酒精增敏剂，与酒精混合后会引起急性毒性生理反应。正在进行的研究和临床结果已阐明该药物的作用机制，并确立了其在某些患者群体中治疗酒精使用障碍的安全有效用途。[ 1 ]

双硫仑是美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的首个用于治疗慢性酒精依赖的药物。纯净的双硫仑呈白色至灰白色粉末，无臭无味，可溶于水和酒精。

患者教育

应向患者提供有关Esperal的详细信息。该药物的使用应包括持续监测、治疗和咨询。如果没有适当的患者教育、激励和支持性干预，Esperal不太可能对饮酒习惯产生短期疗效，尤其是对于治疗依从性较差、酒精依赖程度较严重或两者兼而有之的患者。

除了向患者提供第 6 章中描述的一般教育外，医疗保健专业人员还应告知患者有关 Esperal 疗法的以下要点：

• 该药物的优点和局限性
• Esperal 的预期效果以及正常情况下的全面效果
• 关于双硫仑-酒精反应的详细信息
• 强烈警告服用该药物期间不要饮用酒精饮料。
• 警告不要以伪装形式使用酒精，例如酱汁、醋、止咳药水、须后水或药膏。
• 在 Esperal 治疗期间持续咨询和参与 12 步或自助小组的重要性
• 发生错误或复发时通知顾问和处方医生的重要性
• 当患者安排进行手术（包括牙科手术）时，告知医生或牙医患者正在服用这种药物非常重要。
• 持有安全卡的重要性，表明患者正在服用 Esperal、可能出现的双硫仑-酒精反应的症状，以及紧急情况下联系的医生或机构
• 立即向医生报告潜在神经损伤的症状。
• 立即向医生报告任何可能出现肝损伤的症状。
• 建议临床医生在开出 Esperal 处方之前，记录患者已收到并理解上述信息，并获得患者对治疗的知情书面同意。

適應症 埃斯佩拉尔

双硫仑是FDA批准的三种治疗酒精依赖的药物之一。在医生充分监督下，它是二线治疗选择（阿坎酸和纳曲酮是一线治疗药物）。对于有酒精依赖但有戒酒意愿的患者，Espiral在短期和长期监督治疗中安全有效。目前，针对合并PTSD的酒精依赖共病患者、酒精和可卡因依赖患者以及单纯可卡因依赖患者的治疗研究正在进行中。[ 2 ]，[ 3 ]，[ 4 ]

近期关于Espiral作为蛋白酶体抑制剂和DNA去甲基化剂的研究，展现了其在恶性肿瘤和真菌感染治疗中的潜在新应用前景。Espiral可能通过抑制导致耐药性的ABC转运蛋白，在耐药性真菌感染（尤其是念珠菌病）和恶性肿瘤的治疗中发挥主要或辅助作用。此外，数据显示，双硫仑代谢物可诱导p53，介导细胞凋亡和死亡。双硫仑作为抗癌药物的作用研究仍在进行中。

發布表單

每瓶20片，每瓶1瓶，纸盒包装。聚丙烯瓶装，每瓶20片，每片500毫克。

藥效學

双硫仑在胃中转化为活性代谢物二乙基二硫代氨基甲酸酯。在血液中，它转化为二乙基二硫代氨基甲酸 (DDC)，后者分解为二乙胺和二硫化碳。DDC 经历 II 期代谢，生成亚砜和砜代谢物。这些 S-氧化化合物是发挥 Esperal 作用的强效活性代谢物。[ 5 ], [ 6 ]

酒精成瘾

双硫仑通过与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 竞争酶活性位点半胱氨酸残基，不可逆地抑制乙醛脱氢酶 (ALDH1A1)。ALDH1A1 是酒精代谢主要氧化途径中的一种肝酶，它将乙醇转化为乙醛。服用治疗剂量的 Esperal 后，饮酒会增加血清乙醛水平，导致出汗、心悸、潮红、恶心、头晕、低血压和心动过速。这一系列症状被称为双硫仑-酒精反应，会抑制饮酒。该反应与药物和酒精的剂量成正比。因此，Espiral 不是一种抗渴望药物，也不会调节成瘾的神经生物学机制。

可卡因成瘾

Esperal 还能抑制多巴胺β-羟化酶 (DBH)，这种酶将多巴胺转化为去甲肾上腺素，从而导致多巴胺蓄积。多巴胺水平的升高可以纠正可卡因依赖患者的潜在缺陷。最近的研究表明，接受 Esperal 治疗的患者可卡因的使用频率和剂量均有所降低。

与其他获准用于治疗酒精依赖的药物不同，Espiral 不会直接影响大脑中的阿片类药物、γ-氨基丁酸或谷氨酸受体。然而，它通过抑制多巴胺 β-羟化酶和影响血清素功能，对中枢神经系统有一定的作用。目前尚不清楚 Esperal 是否直接降低饮酒欲望。然而，该药物肯定会扰乱酒精代谢，当患者将 Esperal 与酒精混合使用时，会引起严重的反应。人们认为，患者意识到饮酒可能产生的严重反应会增强其戒酒的动力。一些专家（例如 Schuckit，2006）质疑该药物的有效性，因为从饮酒到出现反应的时间可能长达 30 分钟，而且反应强度无法预测。

对酒精氧化的影响

通常情况下，肝脏和大脑中的乙醇脱氢酶会将酒精转化为乙醛。肝脏和大脑中也存在乙醛脱氢酶 (ALDH)，它会将副产物乙醛氧化成乙酸。Espiral 通过抑制 ALDH 来阻止这种氧化，导致饮酒后血液中的乙醛水平迅速升高。这种现象被称为双硫仑-酒精反应，与未服用 Esperal 相比，它会使血液中的乙醛水平升高 5-10 倍。该药物不会影响酒精从体内排出的速度。

双硫仑-酒精反应

双硫仑-酒精反应通常在饮酒后约10-30分钟开始。其副作用从中度到重度不等（附录3-2）。其强度取决于患者的个体特征。反应通常与服用Esperal的剂量和酒精量成正比。血液酒精浓度为5至10毫克/100毫升时，可能出现轻微反应。当血液酒精浓度达到50毫克/100毫升时，反应通常达到顶峰。当浓度达到125-150毫克/100毫升时，可能会出现意识丧失。虽然双硫仑-酒精反应可能危及生命，但由于目前普遍减少剂量并对患者进行仔细的医学检查，这种结果极为罕见。

早期研究人员认为，患者应至少经历一次可控的双硫仑-酒精反应，才能了解其影响。目前，通过服用大剂量Espiral并结合“酒精负荷”来故意诱发反应的做法已被摒弃。对于大多数患者而言，清晰且令人信服的反应描述已足够。

双硫仑-酒精反应的可能影响。

受影响的身体部位	缓和	严重形式
身体皮肤	出汗 和潮热，尤其是胸部上方和脸部。	没人
呼吸系统	过度换气 呼吸困难/呼吸急促	呼吸抑制
头部、颈部、喉咙	呼吸时有乙醛气味 视力模糊 头颈部 疼痛 口渴	没人
胃、消化系统	恶心/呕吐	没人
胸部、心脏、循环系统	胸痛/心悸 低血压 心动过速	心血管衰竭 心律失常 心肌梗塞（已有冠状动脉疾病的患者） 急性充血性心力衰竭（已有心肌功能障碍的患者）
大脑/神经系统	头晕、 昏厥、明显烦躁 、意识 混乱	无意识的抽搐
其他	弱点	死亡

早期研究人员认为，患者应至少经历一次可控的双硫仑-酒精反应，才能了解其影响。目前，通过服用大剂量Espiral并结合“酒精负荷”来故意诱发反应的做法已被摒弃。对于大多数患者而言，清晰且令人信服的反应描述已足够。

藥代動力學

口服Espiral后，约80%-95%的Espiral经胃肠道吸收，并迅速分布至各组织和器官。随后，Espiral被代谢为各种混合二硫化物。未吸收的部分则排出体外。双硫仑与乙醛脱氢酶（ALDH）不可逆结合。人体可能需要长达两周的时间才能合成足够的非结合酶来充分代谢酒精。因此，在服用最后一剂Espiral后，饮酒可能会在两周内引起不适症状。

劑量和管理

在采取以下步骤之前，医生不应开出 Esperal 处方：

• 告知患者有关 Esperal 的信息并获得知情同意。
• 等到患者戒酒至少 12 小时和/或呼吸或血液中的酒精含量为零。
• 进行体格检查、基本肝肾功能检查，以及女性妊娠试验。如有临床指征（例如，有心脏病史），则需进行心电图检查。
• 完成病史和精神病史。确定对双硫仑或其他药物的过敏情况；处方药和非处方药，包括维生素；心血管疾病、糖尿病、甲状腺疾病、癫痫症、中枢神经系统疾病、肾脏或肝脏疾病的病史；以及女性的生殖状况，包括当前怀孕情况、怀孕或哺乳计划。

剂量

Esperal 仅供口服。片剂规格为 500 毫克。片剂可压碎后与液体（水、咖啡、牛奶、果汁）混合服用，每日一次。患者应至少戒酒 12 小时后才能开始服用该药物。患者停用 Esperal 后至少 14 天内应避免饮酒及含酒精产品，因为有报道称，停药后长达 2 周内可能会出现双硫仑-酒精反应。将 Esperal 的剂量增加至每日 500 毫克以上并无益处。

初始剂量	每天早上或晚上服用 250 毫克，持续 1-2 周。
平均维持剂量	250毫克/天
剂量范围	125～500毫克/天
最大剂量	500毫克/天

其他剂量信息包括以下内容：

• 建议服用 Esperal 后出现镇静症状的患者睡前服用。如果白天镇静症状持续存在，请减少剂量。
• 如果患者在服用标准起始剂量期间饮酒无问题（这种情况很少见），则应增加剂量（在密切监测下，剂量可增至500毫克/天）。切勿超过500毫克/天。
• 指导漏服药物的患者在记起时立即补服。但是，如果快到下次服药时间，则应跳过漏服的剂量。
• 告诉患者切勿服用双倍剂量的 Esperal。

治疗控制

有强有力的证据表明，监督用药对于坚持Esperal疗法至关重要（例如，Brewer等人，2000年；Kristenson，1995年；Fuller和Gordis，2004年审核）。虽然并非绝对必要，但由药剂师、医疗保健提供者或家庭成员监督用药是治疗计划的关键组成部分，是首选。

下表列出了 Esperal 治疗的推荐实验室检测方案。一般而言，由于 Esperal 偶尔会导致肝损伤，因此需要持续监测肝功能。与酒精性肝损伤（通常表现为天冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶的比率升高）不同，双硫仑引起的肝损伤通常表现为两种酶的水平相当且非常高的升高（Bjornsson、Nordlinder 和 Olsson，2006）。孕妇应立即停药。尿液毒理学筛查并非检测酒精使用情况的理想方法，尽管有时可以在检测后几小时内检测到酒精使用情况。

Esperal疗法的实验室研究

间隔/周期	测试类型
在开始 Esperal 治疗之前确认戒断并在稳定后确定基线值	呼吸或血液酒精测试（如果临床指示确认戒酒） 肝功能测试：丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、胆红素、总蛋白、白蛋白、凝血酶原时间 全血细胞计数、常规化学检查（如果临床指示） 肾功能测试：标准血尿素氮 (BUN)、肌酐 妊娠测试（育龄妇女）
开始治疗后 10-14 天，然后在治疗的前 6 个月每月（或更频繁）一次；此后每 3 个月一次	肝功能检查：丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、胆红素。
治疗期间每月	妊娠试验（育龄妇女）
根据治疗期间的临床指征	肾功能检查：尿素氮 (BUN)、肌酐。 尿液毒理学筛查：仅在怀疑存在未报告的酒精或药物使用情况时进行。

Esperal 的治疗和停药时间

长期使用 Esperal 不会产生耐受性。患者可以每日连续服用，直至建立稳定的长期戒酒状态。根据患者情况，该药物的治疗可以持续数月或数年。一项为期 9 年的研究（Krampe 等人，2006 年）纳入了 180 名慢性酒精依赖患者，得出结论：长期（12 至 20 个月）监督下使用该药物的积极作用是心理层面的，而非药理层面的，因为安慰剂的效果与 Esperal 一样好。然而，该研究表明，患者在停止药物治疗后继续戒酒数年的可能性与 Esperal 或安慰剂的监督治疗持续时间直接相关。

对于一些已成功完成 Esperal 治疗并面临预期的高风险复发情况（例如社交活动或旅行）的患者，继续进行治疗以及行为干预可能是适当的，以帮助他们应对高风险情况并避免复发。

停用 Esperal 不会出现戒断症状，但应警告患者停药后 2 周内可能会出现双硫仑-酒精反应。

在懷孕期間使用 埃斯佩拉尔

虽然Espiral并非绝对禁忌，但由于其对胎儿的风险尚不清楚，应避免使用。（孕妇患者如有必要，应在医院接受行为治疗。）哺乳期妇女禁用Espiral。患者服用此药前应停止哺乳。

禁忌

Esperal 并非对所有人都安全。该药物绝对禁用于患有严重冠状动脉疾病或心力衰竭的患者。已有严重心肌疾病患者在服药后不久出现心力衰竭甚至死亡的病例。Espiral 禁用于精神病患者，因为它可能会加重患者的精神病症状。有肝病史的患者需谨慎使用，医生必须权衡利弊。正在服用甲硝唑、副醛、酒精或含酒精产品（酱汁、止咳药水、醋）的患者不应服用此药，并应提前告知患者避免双硫仑-酒精反应。无论患者是否疑似饮酒，切勿服用。患者需了解并同意双硫仑-酒精反应。对于癫痫、糖尿病、甲状腺疾病、创伤性脑损伤和肾脏疾病患者，应谨慎使用 Esperal，因为存在发生意外双硫仑-酒精反应的可能性。

双硫仑警告

患者的状况或情况	治疗建议
有心脏病、糖尿病、甲状腺功能减退症、癫痫、脑损伤、慢性或急性肾炎、肝硬化或肝功能衰竭病史	请谨慎使用。没有证据表明患有肝病的患者在接受 Esperal 治疗后更容易出现严重的肝毒性。
丙型肝炎患者	根据目前可用的数据，如果基线转氨酶水平正常或仅中度升高（小于正常上限的五倍），则应在密切监测肝功能的情况下使用。
儿童和青少年	尚未确定Esperal对儿童的安全性和有效性。一项研究表明，Esperal对青少年可能安全有效（Niederhofer & Staffen，2003）。请谨慎使用。
正在接受或近期接受过甲硝唑、三聚乙醛、酒精或含酒精产品（如止咳糖浆、滋补品）的患者；以及暴露于二溴乙烷或其蒸气（如油漆、油漆稀释剂、清漆、虫胶）的患者	在物质离开患者身体之前，请勿使用 Esperal。
使用伪装含酒精产品（如醋、酱汁、须后水、软膏）的患者	建议患者在使用任何含酒精的产品前，先进行测试，将产品涂抹在小块皮肤上1-2小时。如果没有出现发红、瘙痒或其他不良反应，则可安全使用。
61岁及以上	可能需要减少剂量。

副作用 埃斯佩拉尔

Esperal 的风险特征尚可接受。然而，它可能导致多种副作用和药物相互作用，甚至死亡。最常见且不太严重的副作用包括头痛、嗜睡、疲劳和口臭（或金属味）。[ 7 ]，[ 8 ]，[ 9 ]

已有皮肤、神经、精神和心脏事件的报道。严重不良事件包括肝炎、肝毒性、精神病、癫痫、周围神经病变和视神经炎。皮肤不良事件罕见，包括剥脱性皮炎、皮疹和瘙痒。治疗数月后可能出现肝功能衰竭。尽管停药，仍有报告发生暴发性肝功能衰竭并导致死亡的病例（每年每3万例接受治疗的患者中发生1例）。

精神副作用罕见。已有报道显示，患者可能出现精神病、意识模糊、缄默、摇头、记忆力受损以及罕见的昏迷，且这些副作用与剂量相关。停药后，症状通常可缓解，并短期服用抗精神病药物。Esperal 与大麻的相互作用可能导致精神病。不良神经系统反应最早可能在服药后 10 天出现。轴突性多发性神经病是一种罕见的副作用。据报道，在开始服用 500 毫克 Esperal 后几周内，一些患者出现了严重的脑神经感觉运动性多发性神经病。每年服用 Esperal 的患者中，每 1000 名患者中约有 1 例出现神经病变。

药物相互作用与利用细胞色素 P450 酶系统进行氧化代谢的化合物有关。以下药物可能存在此类相互作用：阿米替林、丙咪嗪、苯妥英钠、氯氮卓、地西泮、奥美拉唑和对乙酰氨基酚。其他未列出的药物也可能存在药物相互作用。Espiral 的清除缓慢，停药后 14 天内可能会出现双硫仑-酒精反应。

Esperal 的副作用及其治疗

视神经炎	通常在患者主诉视力受损后进行诊断。停止服药并进行眼科检查。
周围神经炎、多发性神经炎、周围神经病	通常在患者主诉感觉异常（麻木或刺痛）后进行诊断。停止服用Esperal并观察患者或安排神经系统检查。
肝炎，包括胆汁淤积性肝炎和暴发性肝炎，以及肝功能衰竭*	当出现或观察到肝功能障碍症状时，请进行病史采集和体格检查，并进行后续肝功能检查。如果发现肝功能障碍的临床或实验室证据，请立即停用Esperal。持续监测症状和肝功能。持续观察结果直至病情缓解。
精神病	已有关于Espiral引起精神病性反应的报道，通常与药物剂量过大、与其他药物（例如甲硝唑、异烟肼）的毒性反应，或酒精戒断应激患者的潜在精神病症状暴露有关。如果确诊为精神病，且存在其他药物相互作用，则应减少或停用该药物，并根据指征治疗潜在精神病症状。

* Esperal 引起的严重肝损伤很少见，其确切病因尚不清楚。

過量

如果过量服用，请联系您当地的中毒控制中心。目前尚无关于埃斯帕拉尔过量治疗的信息，也没有解毒剂。可能需要辅助治疗，包括吸氧、心脏监测和静脉输液。如果症状严重，请咨询医生。摄入5克或以上剂量的病例已导致帕金森病、舞蹈手足徐动症和丘脑综合征。用于治疗酒精依赖的剂量不应超过500毫克/天，用于治疗恶性肿瘤的剂量尚未确定。

與其他藥物的相互作用

制剂、疗法、药物	埃斯佩拉尔效应	建议的操作
苯二氮卓类药物 氯氮卓（利眠宁®） 地西泮（安定®）	降低氯氮卓或地西泮的血浆清除率。	奥沙西泮 (Serax ® ) 或劳拉西泮 (Ativan ® )的替代品
异烟肼	可能导致步态不稳、精神状态改变	如果出现任何副作用，请停止服用 Esperal。
利福平（Rifadin®、Rimactan®）	如果与异烟肼一起用于治疗结核病，请参见上文异烟肼的作用。	必要时调整剂量。
甲硝唑（Flagyl® ）	增加精神错乱或精神病的可能性。	不应同时开出 Esperal 和甲硝唑。
口服抗凝剂（如华法林[Coumadin® ]）	抑制华法林的代谢	必要时调整剂量。
口服降血糖药	与酒精形成类似双硫仑的反应。	仔细监测口服降血糖药和 Esperal 的同时使用情况。
苯妥英（Dilantin® ）	通过抑制 CYP 450 2C9 来提高血清水平	在 Esperal 治疗前获取基线血清苯妥英水平；治疗期间重新评估水平；如果苯妥英水平升高，则调整剂量
茶碱	通过抑制 CYP 450 1A2 来提高血清水平	在 Esperal 治疗前获取基线血清茶碱水平；治疗期间重新评估水平；如果血清茶碱水平升高，调整剂量
三环类抗抑郁药，阿米替林（Elavil®）	同时使用可能会引起谵妄	调整剂量，停止服用 Esperal，或改用其他类抗抑郁药。
地昔帕明 (Norpramin ® )、丙咪嗪 (Tofranil ® )	降低全身清除率并增加地昔帕明或丙咪嗪的半衰期和血浆峰浓度。	密切监测；如有必要，调整剂量。

儲存條件

请将本品放在儿童不能接触的地方；在原容器中保持密闭；在室温下储存，远离过热和潮湿的地方（不要放在浴室或水槽附近）；过期或不再需要时请丢弃。

类似物

该药物的类似物有 Antakson、Naltrexin、Lidevin 与 Biotredin、Teturam和 Vivitrol 与 Medichronal 和 Disulfiram，以及Colme与 Naltrex。

对于能够实现至少 12 小时初始戒酒、致力于保持戒酒、同意服药且没有药物禁忌症的患者，Espiral 可以作为戒酒心理社会治疗的辅助手段。

效率

关于Esperal治疗有效性的证据并不一致。（部分报告可参阅www.kap.samhsa.gov网站上的注释书目和文献综述。）

积极成果

发现 Esperal 在治疗酒精依赖方面有效的研究经常强调患者服用该药物的情况。特别是，服药期间患者监督的水平和质量被认为是其成功的重要因素（例如Brewer、Meyers 和 Johnsen，2000 年；Kristenson，1995 年）。一些研究表明，法院判令使用 Esperal 可通过提高服药依从性来提高疗效（Martin、Clapp、Alfers 和 Beresford，2004 年；Martin、Mangum 和 Beresford，2005 年）。使用激励措施、与患者和重要他人签订合同以确保依从性、定期提醒患者以及对患者进行行为教育和社会支持也可以通过提高依从性来增强 Esperal 的疗效。

大多数专家（例如Schuckit，2006 年）都认为，Esperal 需要在专门的药物治疗方案中使用才能达到最佳效果。一项研究表明，它在促进短期戒断和戒毒后维持治疗方面可能比预防长期复发更有效（例如Chandrasekaran、Sivaprakash 和 Chitraleka，2001 年）。然而，最严格的双硫仑疗法研究（Fuller 等人，1986 年）一致表明，与安慰剂（1 毫克/天）或维生素相比，Esperal（250 毫克/天）减少了报告饮酒的男性退伍军人在研究期间（1 年）的饮酒天数比例。然而，在整个研究期间保持戒断的退伍军人比例在治疗组之间没有差异。

阴性结果

一些专家拒绝将Esperal作为一种可行的治疗选择，尤其是在基层医疗机构。这一结论基于Esperal临床试验的混合结果、双硫仑-酒精反应可能引起的严重副作用，以及对其他潜在严重副作用和“依从性问题”的担忧（Williams，2005，第1776-1777页）。在基层医疗机构中，对Esperal进行持续监督的能力可能有限。

符合条件的患者

共识小组得出结论，双硫仑对已接受戒毒治疗或处于戒酒初期的患者最有效，尤其是在他们决心戒酒并持续接受充分监测的情况下。Espiral 可能无法降低饮酒欲望，但它可能有助于激励患者戒酒。与其他药物一样，Espiral 与强化行为干预相结合使用时，整体疗效也会提高。

由于严重精神疾病或认知障碍而导致判断力严重受损或冲动性强的患者可能不适合使用该药物治疗。

安全

双硫仑用于治疗酒精依赖已有近60年的历史。由于使用剂量较低，且患有严重心脏病的患者无法使用Espiral（Chick，1999）治疗，因此双硫仑-酒精反应导致的死亡病例已变得罕见。但其肝毒性对部分患者而言仍是一个问题。

副作用通常较小。严重不良反应罕见。然而，服用双硫仑的患者应监测其肝毒性。Espiral 可能引发肝炎，但风险较小。据估计，每年接受双硫仑治疗的患者中，每 25,000 名（Wright、Vafier 和 Lake，1988 年）到每 30,000 名（Chick，1999 年，第 427 页）中就有 1 名会引发双硫仑引发的肝炎。这些病例比例过高可能是因为 Esperal 用于治疗镍过敏（这是一种不常见但已知的双硫仑适应症）。

关于 Esperal 陷阱的警告

切勿将Espiral用于醉酒或未完全知情的患者。医生应告知家属相关情况。在开始治疗前，医生应告知患者及其家属双硫仑-酒精反应，包括该反应可能在最后一次服药和饮酒之间的14天内发生。