针对KRAS“分解”的抗肿瘤疫苗：胰腺癌和结肠癌的首次令人鼓舞的结果

AMPLIFY-201 一期临床试验的最终结果已发表于《自然医学》杂志：靶向 KRAS 突变（G12D 和 G12R）的“现成”两亲性疫苗 ELI-002 2P，通过白蛋白运输直接递送至淋巴结，在局部治疗后残留病灶较小的胰腺癌和结直肠癌患者中诱导了强效且持久的 T 细胞应答。免疫应答强度与临床结果相关：在 T 细胞应答“高”的患者中，未达到无放射学复发的中位生存期和总生存期，而在 T 细胞应答“低”的患者中，中位生存期分别为 3.02 个月和 15.98 个月。未发现新的安全性信号。

背景

• 巨大的未满足需求。胰腺癌 (PDAC) 接受“根治性”治疗后，复发率很高：在一些病例系列中，约 60% 至 80% 的患者在最初 1-2 年内出现复发。在许多情况下，ctDNA-MRD 比影像学检查更能检测到复发——ctDNA 阳性状态始终预示着疾病快速复发和更差的生存率。
• 为什么是 KRAS？ KRAS 驱动突变存在于 85% 至 90% 以上的胰腺癌 (PDAC) 和约 50% 的结直肠癌中；在 PDAC 亚型中，最常见的是 G12D (约 40% 至 45%) 和 G12R (约 10% 至 17%)。这意味着针对这些“公共”新抗原的免疫反应可能覆盖很大一部分患者。
• 疫苗与“KRAS药丸”有何不同？ KRAS G12C抑制剂仅对极少数PDAC（约1-2%）有效，而对于G12D/G12R，化学抑制剂仍处于早期试验阶段（例如MRTX1133）。因此，刺激T细胞识别最常见的KRAS变异株的疫苗策略似乎对PDAC/CRC有效。
• 申请窗口是“微小残留病灶”。其逻辑是，当肿瘤不再可见，但ctDNA/生物标志物仍显示疾病痕迹时，免疫系统更容易“捕获”微小病变。因此，AMPLIFY-201纳入了局部治疗后MRD+患者。
• 通过“白蛋白搭便车”的方式递送至淋巴结。在ELI-002中，KRAS肽抗原（G12D/R）和CpG-7909佐剂被制成两亲性：脂质“尾巴”附着在白蛋白上，并将复合物“递送”至淋巴结，从而形成比传统肽疫苗更强大的T细胞应答。该平台（“白蛋白搭便车”）已在临床前和早期阶段得到验证。
• 为什么是“现成的”而不是个性化的？针对PDAC的个性化mRNA疫苗已经显示出免疫原性，但需要个体患者的生产和时间。ELI-002使用现成的“公共”KRAS表位，因此可能更容易、更快地实现规模化——这对于辅助治疗来说是一个重要的优势。
• 临床现在进展如何？《自然医学》杂志刊登的1期临床试验AMPLIFY-201 (ELI-002 2P)显示，局部治疗后，胰腺导管腺癌/结直肠癌患者T细胞反应高，且与预后相关。1/2期临床试验AMPLIFY-7P（一种含有7种肽的扩展版本）正在进行中，研究分为随机组和观察组。

这是什么疫苗？它是如何起作用的？

ELI-002 2P 是针对突变型 KRAS (G12D, G12R) 的两亲性肽抗原 + 两亲性佐剂 CpG-7909。这些分子上“缝有”脂质尾巴，可与白蛋白结合，并将复合物从注射部位运送到淋巴结，在那里抗原被树突状细胞捕获——这就是形成比传统肽疫苗更强的 CD4⁺/CD8⁺ 应答的原因。KRAS 是一个便捷的靶点：驱动突变在约 93% 的胰腺癌 (PDAC) 和约 50% 的结直肠癌 (CRC) 中发生，可被多种 HLA 等位基因识别，并且在肿瘤演化过程中很少“丢失”。

设计 AMPLIFY-201

该研究纳入了25例接受根治性局部治疗的患者（20例为胰腺导管腺癌，5例为结直肠癌），影像学检查未见肿瘤征象，但根据ctDNA和/或肿瘤标志物（CA19-9、CEA）检测，仍有微小残留病灶（MRD⁺）。疫苗以单药疗法给药。截至研究截止日期（2024年9月24日），中位随访时间为19.7个月；方案访视于2024年8月完成。

主要结果

• 免疫原性。84% (21/25) 的患者产生了 mKRAS 特异性 T 细胞反应；100% 对两种最大剂量的佐剂有反应。71% 同时诱发 CD4⁺ 和 CD8⁺ 反应；大多数表现出细胞毒性特征（颗粒酶 B、穿孔素）和记忆性。
• “有效”缓解阈值。ROC分析显示，T反应阈值为基线水平的9.17倍。高于阈值的患者中，中位放射学无复发生存期未达到，而“低于阈值”的患者中位放射学无复发生存期为3.02个月（HR 0.12；p=0.0002）；中位总生存期未达到，而“低于阈值”的患者中位总生存期为15.98个月（HR 0.23；p=0.0099）。
• 抗原“扩散”。67% 的病例观察到抗原扩散——T 细胞出现针对疫苗中未包含的单个肿瘤抗原的情况。这表明，对 KRAS 的初步攻击“增强”了更广泛的抗肿瘤免疫力。
• 安全性：在长期监测期间未发现新的毒性信号。

为什么这很重要？

胰腺癌和一些携带 KRAS 突变的结直肠肿瘤对免疫疗法反应不佳，即使在“根治性”治疗后也经常复发。本文展示了一种适用于 MRD⁺ 患者维持治疗的切实可行的策略：一种标准化疫苗，无需长时间生产，能够清晰地递送至淋巴结，并具有获益的生物标志物（T 反应幅度≥9.17 倍）。这使得 ELI-002 有别于个体化肿瘤新抗原疫苗，后者虽然有效，但难以生产。

这不能证明什么（局限性）

这是一项规模较小、非随机的1期临床试验；部分患者在生物标志物升高时接受了后续治疗，这可能影响了疗效。强T细胞应答与临床获益之间的关联令人信服，但仍需开展随机2/3期研究，包括与化疗/免疫疗法联合治疗，以及针对其他KRAS基因突变的研究。

下一步是什么？

作者强调了在MRD窗口期进行早期干预和联合疗法（例如检查点疗法）检测的潜力，尤其是考虑到一些接种疫苗后未出现放射学复发的患者接受了后续治疗。另一项临床研究项目（NCT04853017）正在进行中。同时，独立专家呼吁仔细解读1期临床试验结果，并等待随机化确认结果。

来源：自然医学，2025 年 8 月 11 日 - 胰腺癌和结直肠癌中的淋巴结靶向、mKRAS 特异性两亲疫苗：1 期 AMPLIFY-201 试验最终结果。