盐、胶质细胞和压力：小胶质细胞通过“修剪”星形胶质细胞来激活神经元，并增加压力

麦吉尔团队展示了小胶质细胞（大脑的免疫细胞）如何通过物理上重新连接邻近的星形胶质细胞来重塑神经元活动。在喂食高盐饮食的大鼠模型中，反应性小胶质细胞在下丘脑中分泌加压素的神经元周围聚集。它们吞噬（“修剪”）星形胶质细胞突起，从而削弱突触对谷氨酸的吸收。这导致谷氨酸“溢出”到突触外的NMDA受体，导致神经元过度兴奋。结果，加压素系统被激活，动物患上盐依赖性高血压。阻断小胶质细胞对星形胶质细胞的“修剪”可以减少神经元过度兴奋，并降低盐的高血压效应。

研究背景

神经元并非单独运作：它们的活动由神经胶质细胞精细调节。星形胶质细胞尤为重要，其纤细的突触周围突起紧紧“包裹”突触，去除多余的谷氨酸和离子（通过EAAT载体），缓冲K⁺，从而防止过度兴奋。这些过程具有流动性：在不同的生理状态下——从渗透压变化到泌乳期——星形胶质细胞可以打开或相反地收回突起，从而改变突触覆盖程度和“清除”介质的速度。这种可塑性的一个经典例子早已在下丘脑中被描述：随着长期盐摄入，大细胞神经元（加压素/催产素）的星形胶质细胞覆盖层会减少，但这种重组的机制仍不清楚。

第二个关键人物是小胶质细胞，它们是大脑中的常驻免疫细胞。除了在炎症期间“值班”之外，它们还能塑造神经网络：在发育和疾病过程中，小胶质细胞通过吞噬多余的元素来“修剪”突触。假设它也会影响星形胶质细胞的结构是合乎逻辑的，但几乎没有直接证据或因果关系。问题是：如果小胶质细胞在局部被激活，它们能否物理地去除星形胶质细胞的突起，从而间接提高神经元的兴奋性？

这个问题的背景是盐敏感性高血压。过量的盐不仅会通过肾脏和血管升高血压，还会通过大脑升高血压：渗透感受器节点和分泌加压素的神经元被激活，导致水分滞留和血管张力增加。如果星形胶质细胞在高盐饮食期间失去突触“袖口”，谷氨酸的清除就会受到影响，并可能溢出到突触外NMDA受体，从而增加对加压素神经元的兴奋性驱动。但是谁触发了星形胶质细胞的这种结构重组，以及是否有可能通过某种方式进行干预以打破“盐→大脑→血压”的链条，目前尚不清楚。

在此背景下，本研究检验了一个特定的假设：高盐环境会使小胶质细胞在加压素神经元周围局部产生反应；反过来，它们会吞噬突触周围的星形胶质细胞突起，降低谷氨酸清除率，从而激活突触外NMDA受体，增强这些神经元的活性，最终导致加压素依赖性的血压升高。其应用关联也至关重要：如果阻断小胶质细胞的“修剪”，是否有可能减少神经元过度兴奋和盐依赖性高血压？这个问题的答案弥合了观察到的星形胶质细胞可塑性与实际生理结果之间长期存在的差距。

为什么这很重要？

神经胶质细胞通常被认为是神经元的“服务人员”。这项研究更进一步：小胶质细胞是神经网络的活跃协调者，它们改变星形胶质细胞的结构，从而微调突触传递。这将生活方式（过量盐）与神经元-神经胶质细胞-神经元机制联系起来，并最终与血压联系起来。这为盐如何通过大脑而非仅仅通过肾脏和血管升高血压提供了一个合理的解释。

工作原理（机制 - 逐步说明）

• 盐→反应性小胶质细胞。高盐饮食会导致激活的小胶质细胞“帽”在加压素神经元周围生长（局部生长，而非遍布整个大脑）。
• 小胶质细胞→星形胶质细胞“修剪”。小胶质细胞吞噬星形胶质细胞的突触周围突起，减少其对神经元的覆盖。
• 星形胶质细胞减少→谷氨酸增多。谷氨酸清除能力减弱——谷氨酸溢出至突触外NMDA受体。
• NMDA 驱动 → 神经元过度活跃。分泌加压素的细胞被“激活”，并增强激素反应。
• 加压素→高血压。血压通过水分滞留和血管效应而升高。
• 抑制“修剪”→保护。通过药物或基因阻断小胶质细胞的“修剪”，可使神经元活动正常化，并减轻盐依赖性高血压。

他们到底做了什么？

研究人员选取了星形胶质细胞结构可塑性的一个“经典”例子——长期摄入盐分会导致下丘脑大细胞系统中的突触周围过程丧失。他们重点研究了加压素神经元，并发现：

• 小胶质细胞正是在盐的背景下局部聚集在这里；
• 吸收星形胶质细胞突起，减少星形胶质细胞对神经元的覆盖；
• 这会导致谷氨酸清除中断和突触外 NMDA 受体的激活；
• 抑制小胶质细胞修剪可降低神经元活动并减轻盐引起的高血压。

这对压力生理学意味着什么？

传统上，盐与血压相关，其机制是肾脏对钠/水的重吸收和血管僵硬。这里，我们添加了一个核心环节：盐 → 小胶质细胞 → 星形胶质细胞 → 谷氨酸 → 加压素 → 血压。这解释了为什么神经干预（例如针对渗透调节节点）会影响高血压，以及为什么饮食能够通过大脑网络快速有效地发挥作用。

这对谁来说尤其重要？

• 适用于对盐敏感的高血压患者以及食用咸味食物时血压升高的人。
• 患有水盐平衡紊乱（心力衰竭、肾小球滤过率下降）的患者，其加压素轴已经紧张。
• 为研究人员开发针对心脏代谢疾病的抗炎/小胶质细胞靶点。

与以前的想法相比有什么新意

• 神经胶质细胞是致病因素，而不是背景：小胶质细胞在结构上重新配置星形胶质细胞，改变神经元的兴奋性。
• 突触外 NMDA 受体作为谷氨酸流入的“放大器”发挥了重要作用。
• 效应的局部性：不是整个大脑，而是加压素神经元的一个节点——未来干预的应用点。

解释的局限性和准确性

这项研究目前在大鼠身上进行，其在人体的可移植性尚待测试。星形胶质细胞修剪是一个动态过程：重要的是要弄清这种重组是否可逆以及可逆的速度。需要阐明其机制：哪些小胶质细胞信号触发了星形胶质细胞的吞噬作用？补体、细胞因子和识别受体分别发挥什么作用？适量和高盐摄入的适应性和病理性之间的界限又在哪里。

下一步是什么（下一波研究的想法）

• 治疗目标：
  • 控制小胶质细胞吞噬作用的分子（补体、TREM2等）；
  • 星形胶质细胞谷氨酸转运体（EAAT1/2）恢复清除；
  • 突触外 NMDA 受体作为“音量控制”。
• 人类标志物研究：神经胶质炎症的神经影像学、血浆/脑脊液特征、肾素-血管紧张素-加压素轴。
• 营养与行为：高盐饮食逆转胶质细胞重塑的速度有多快？体力活动/睡眠是否起到调节作用？

结论

高盐饮食可以“绕过”经典的外周通路，并通过大脑升高血压：小胶质细胞吞噬保护性的星形胶质细胞“袖口”，谷氨酸溢出，NMDA受体驱动神经元，加压素驱动血压。这是神经胶质细胞结构可塑性与心脏代谢之间不小的联系。从实际意义上讲，它强化了主要建议：少吃盐——减少神经胶质细胞“重建”压力神经网络的理由，并且在未来——采取有针对性的干预措施，使星形胶质细胞恢复其“减震”作用。

来源：Gu N.、Makashova O.、Laporte C.、Chen CQ、Li B.、Chevillard P.-M.、… Khoutorsky A.、Bourque CW、Prager-Khoutorsky M. 小胶质细胞通过星形胶质细胞的结构重塑调节神经元活动。《神经元》（印刷中，2025年）。预印本：bioRxiv，2025年2月19日，doi:10.1101/2025.02.18.638874。