携带产大肠杆菌毒素的大肠杆菌的人罹患结直肠癌的风险增加三倍

日本肿瘤学家和胃肠病学家的一项研究发表在《eGastroenterology》杂志上：在家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 患者中，研究人员在息肉样本中寻找携带胰岛 pks 蛋白并产生基因毒素 colibactin 的大肠杆菌。结果发现，在已确诊结直肠癌的患者中，息肉中此类细菌的存在率是无癌症病史患者的三倍。这支持了以下观点：微生物群中的单个微生物能够加速遗传易感结肠的致癌作用。

研究背景

家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 是一种由 APC 基因突变引起的遗传性疾病，患者结肠内布满腺瘤，在年轻时罹患结直肠癌 (CRC) 的风险极高。即使采取积极的内镜监测和药物预防，一些患者的病情仍会迅速恶化，这促使人们寻找其他致癌“加速器”，其中包括肠道微生物群的成分。

长期以来，人们一直认为其中一种候选药物是大肠杆菌毒素 (colibactin)，它是携带pks胰岛的大肠杆菌菌株的一种基因毒素。在模型和临床系列中，它会导致DNA损伤、特征性细胞周期延迟，并在结肠上皮中形成可识别的突变标记SBS88/ID18；在某些散发性CRC患者中，该标记的存在可区分肿瘤的特定分子亚型。这使得pks+大肠杆菌成为一种潜在的风险调节因子，尤其是在遗传背景已为肿瘤生长“做好准备”的情况下。

然而，关于遗传综合征的数据一直很零散：大多数研究关注的是散发性结直肠癌 (CRC)，而非家族性腹膜炎 (FAP) 等癌前病变；研究通常使用粪便样本或“混合”组织样本，因此难以将细菌与息肉明确联系起来；此外，DNA 损伤（例如 γ-H2AX）和炎症的组织标志物很少同时评估，以更深入地了解其机制。因此，pks+大肠杆菌是否在 FAP 患者的息肉中更常见，以及它是否与肿瘤风险更高的临床特征相关，仍是一个问题。

《电子胃肠病学》(eGastroenterology)上的一项新研究填补了这一空白：研究人员在一组FAP患者（其中大多数患者未接受过结直肠手术）中寻找息肉中的pks+大肠杆菌，并将其与CRC病史以及DNA损伤/炎症的组织标志物关联起来。这种研究设计使我们不仅可以评估假定风险因素的患病率，还可以评估其在致癌目标——FAP中的结肠腺瘤——中的生物学足迹。

背景：为什么 colibactin 和 FAP

产大肠杆菌毒素的大肠杆菌（pks+大肠杆菌）已在约67%的散发性结直肠癌患者和约21%的健康人群中被发现；实验表明，这种毒素会导致DNA损伤（γ-H2AX）、细胞周期停滞，并加速肿瘤形成。对于FAP（一种与APC突变相关的遗传性疾病）患者，肠道中充满了腺瘤，任何“额外”的风险都尤为重要。这项新研究并非针对肠道切除后的患者，而是针对保留了结肠的患者——也就是说，在最“自然”的菌群环境中。

如何完成

2018年1月至2019年8月，75例FAP患者在内镜检查期间采集息肉和黏膜样本，并进行pks+大肠杆菌检测。同时评估临床因素，并进行DNA损伤（γ-H2AX）和炎症标志物（IL-6、IL-1β）的免疫组化检测。未接受结直肠手术的患者也进行了单独比较，以排除手术对菌群的影响。

主要结果

在未接受手术的FAP患者中，息肉中携带pks+大肠杆菌的几率在既往患结肠癌的患者中显著更高：比值比为3.25（95%可信区间为1.34-7.91）。在携带pks+细菌的息肉中，γ-H2AX（DNA损伤的标志）染色更强烈，IL-6趋于升高；IL-1β无显著变化。吸烟者中pks+大肠杆菌更常见，而性别、年龄和饮酒与pks+大肠杆菌感染之间无显著相关性。值得注意的是，在结肠手术后的患者中，息肉中未检测到pks+细菌——这间接暗示了手术对微生物“场”的改变程度。

需要记住的重要事项（分两步）

• 存在联系，但因果关系尚未证实：本研究旨在探讨关联性，并提出假设。需要进行大规模多中心队列研究和纵向观察。
• colibactin“足迹”的生物标志物很明确：γ-H2AX 和炎症信号（IL-6）在 pks+ 息肉中增加 - 从机制上讲，这符合 colibactin 诱导的基因组不稳定性图景。

为什么这对有遗传风险的患者很重要

FAP 是一种罕见但严重的疾病：腺瘤数量可达数十甚至数百个，年轻时患癌风险就很高。如果部分风险是由特定细菌“加剧”的，那么新的预防措施就应运而生。在这项研究中，作者强调，pks+大肠杆菌与息肉的“密度”（FAP 的严重程度）无关——也就是说，我们更有可能谈论的是致癌性的定性加速器，而不仅仅是多个腺瘤的“附属物”。

这在实践中意味着什么（目前假设）

• 微生物风险筛查：作为 FAP 患者监测的一部分，在活检/粪便中寻找 pks+大肠杆菌。
• 微生物群的局部预防：针对大肠杆菌素（噬菌体、选择性抗生素、益生菌/后生元）——仅经过临床试验。
• 反应标记：监测 γ-H2AX、IL-6 作为干预期间微生物诱导压力的指标。
• 行为因素：鉴于吸烟者中 pks+ 的发病率较高，戒烟显得尤为重要。

作者本人坦诚陈述的局限性

样本量小且中心单一限制了统计功效；并未考虑所有生活方式因素（例如饮食）；息肉的选择可能存在偏差；部分患者由于法律限制而未进行基因验证。作者另指出，需要对外部队列进行确认，并在突变谱（SBS88）中寻找大肠杆菌素的“特征”——这将有助于从关联性转向关于毒素作用的更可靠结论。

下一步是什么？

合理的下一步是开展干预措施（息肉切除术、微生物群清洁）前后的多中心研究，将微生物组检测与临床和分子标记相结合，并检测根除pks+大肠杆菌是否能降低FAP患者的实际癌症风险。如果该假设得到证实，我们将获得一个罕见的案例，说明如何针对特定的微生物因素来预防遗传综合征中的癌症。

资料来源：Ishikawa H.、Aoki R.、Mutoh M. 等。产生大肠杆菌素的 大肠杆菌 对结肠癌发生的贡献。电子胃肠病学。 2025；3(2)：e100177。https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177