EB病毒蛋白增强HPV阳性宫颈细胞中的癌症基因活性

科学家已证明，EB病毒核抗原EBNA1能够同时增强与肿瘤进展相关的两种细胞基因——Derlin1（DERL1）和PSMD10（gankyrin）——在HeLa模型宫颈癌系中的表达。实验中比较了三组细胞：表达EBNA1的细胞、含有“空”对照质粒的细胞和未转染的细胞。提取RNA后，通过RT-qPCR检测mRNA水平，并评估差异（Mann-Whitney法，p < 0.05）。结果：在EBNA1的背景下，DERL1增加了约3倍（p ≈ 0.028），PSMD10增加了约2倍（p ≈ 0.02-0.03）；ZEB1和CNN3的变化在统计学上不显著。作者认为，这种转录“扭曲”可能支持肿瘤细胞存活并加速宫颈癌进展，特别是在可能存在 HPV+EBV 共同感染的情况下。

研究背景

宫颈癌几乎总是与高致癌性HPV类型的持续存在相关，但越来越多的证据表明，合并感染在加速恶性肿瘤和进展方面发挥着作用。爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)常与HPV一起在宫颈组织中发现；荟萃分析和病例系列研究已将这种“二重奏”与更高级别的发育不良和不良分子特征联系起来。有研究表明，EBV可能增强HPV转化信号，增强细胞对凋亡的抵抗力，并重塑肿瘤微环境。

EBV潜伏期关键蛋白EBNA1存在于几乎所有EBV相关肿瘤中。它维持游离体拷贝数，调节病毒启动子，并能够影响细胞基因转录，从而微调宿主表达网络。这些特性使EBNA1成为致癌作用的可能辅助因子，并成为EBV阳性上皮性肿瘤干预的候选靶点。

与蛋白质质量控制和降解相关的基因被认为是这种效应的潜在“节点”。Derlin1（DERL1）是内质网错误折叠蛋白去除（ERAD）通路的组成部分，该通路在过度激活时，可支持受压癌细胞的存活；PSMD10（gankyrin）是蛋白酶体的调节亚基，已知其能够抑制p53/RB通路并增强增殖。这两个基因在各种模型中均被反复描述为促癌基因，因此作为EBV对细胞环境影响的解读者，它们备受关注。

在此背景下，《基因与癌症》（Genes & Cancer）杂志的一项新研究测试了EBNA1是否能够直接“调节”宫颈癌细胞（HeLa模型）中DERL1和PSMD10的表达，从而影响其生存/抵抗表型。作者评估了靶基因与对照组的mRNA水平，并讨论了由此产生的信号传导模式，认为这可能是EBV与HPV合并感染时的一种分子特征。

为什么这很重要？

HPV是宫颈癌的主要病因，但恶性转化通常需要其他“辅助因子”。EBV被认为是上皮性肿瘤和淋巴肿瘤中的致癌病毒，常与HPV同时存在于宫颈组织中。通过揭示EBV的关键潜伏蛋白之一直接改变参与内质网应激（DERL1）和蛋白酶体/p53-RB通路调控基因（gankyrin，PSMD10）的表达，我们的研究提出了一个实际问题：EBV能否增强宫颈细胞对凋亡和治疗的抵抗力，从而使肿瘤更具“活力”？

EBNA1 到底“接触”了谁？

• DERL1（Derlin1）是内质网膜蛋白，参与错误折叠蛋白清除（ERAD）系统；其过表达与细胞生长/迁移和抗凋亡有关。
• PSMD10（gankyrin）是 26S 蛋白酶体的调节亚基；它通过 MDM2/CDK4 轴对 p53 和 RB1 产生负面影响，支持肿瘤增殖和存活。
• ZEB1 是上皮间质转化 (EMT) 的转录调节因子；表达增加通常伴随侵袭和耐药性。
• CNN3 - 肌动蛋白相关的钙调蛋白-3；与某些实体肿瘤的迁移/转移有关。

如何解读这些数据而不引起不必要的炒作

这是一个基于单一细胞系（HeLa）的体外模型，仅在mRNA水平上进行测量，未通过蛋白质检测（Western印迹法、免疫组织化学法）进行确认，也未检测其功能性后果（增殖、侵袭、凋亡）。该模型未与正常宫颈上皮及其他HPV感染状态进行比较，这意味着其结果在临床上的可移植性有限。这使得两种基因的清晰“信号”更具价值：它勾勒出EBNA1的分子轨迹，值得在HPV/EBV共感染模型、原始材料和动物实验中进行验证。

这可能意味着什么——实际意义和假设

• 共感染生物标志物：HPV 谱与 DERL1/PSMD10 表达和 EBV 标志物的结合可能有助于识别风险亚组并预测对治疗的抵抗力。
• 治疗切入点：如果 EBNA1 持续上调 DERL1/PSMD10，则在 EBV 阳性环境中测试 ER 应激/ERAD 通路抑制剂和蛋白酶体/p53-MDM2 轴修饰剂是合乎逻辑的。
• 诊断分层。在宫颈癌临床系列研究中，有必要将 EBV 状态与治疗结果以及 DERL1/PSMD10 表达关联起来，以了解哪些人对宫颈癌的侵袭性有额外的“病毒贡献”。

作者承认了这些局限性——这是一个优点

• 一条 HeLa 细胞系；无 HPV 阳性/阴性细胞系面板。
• 无蛋白质和功能确认（仅 RT-qPCR）。
• 该研究是关联的：尚未显示 EBNA1 启动子对这些基因的直接调控机制，以及其对剂量/时间的依赖性。
• 尚未对临床宫颈样本进行验证。

结论

这项研究为我们理解HPV-EBV在宫颈癌中可能存在的协同作用奠定了新的基石：潜伏蛋白EBNA1能够改变支持肿瘤细胞存活和增殖的基因表达。虽然临床应用尚需时日，但DERL1和PSMD10似乎是EBV阳性环境中指标和靶点的合理候选者——前提是这些结果在蛋白质水平、功能以及真实肿瘤组织中得到证实。

来源：Alipour AH、Hashemi SMA、Gharakkhani F.、Katanchi A.、Farhadi A.、Sarvari J。Epstein-Barr 病毒核抗原 1 上调 HeLa 细胞中的 Derlin1 和 PSMD10 表达。基因与癌症（2025 年 7 月 24 日接受；2025 年 8 月 6 日出版）。https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242