SOX2——前列腺癌的“可塑性开关”：一个因素如何帮助肿瘤改变外观并逃避治疗

《基因与疾病》杂志发表了一篇关于SOX家族转录因子在前列腺癌中作用的综述，重点关注了SOX2 。作者收集并系统化了证据，表明SOX2不仅是细胞干细胞样状态的标志，而且是生长、侵袭、转移和耐药性的活跃驱动因素，与较高的恶性程度和不良预后相关。作者特别关注的是线性可塑性：在激素治疗的压力下，肿瘤可以从腺癌“滑落”到神经内分泌表型（NEPC）——而SOX2往往处于事件的中心。

研究背景

前列腺癌仍然是男性癌症死亡的主要原因之一，晚期前列腺癌的主要临床问题是雄激素信号抑制（ADT/ARTT）后产生的耐药性，以及向去势抵抗性转变。越来越多的数据表明，肿瘤的“存活”不仅取决于新的突变，还取决于线性可塑性：细胞从腔内腺癌表型转变为雄激素非依赖性神经内分泌细胞（NEPC），而标准的激素疗法几乎无法发挥作用。这种转变是由治疗压力下的转录和表观遗传程序触发的。

这些程序的核心是SOX家族的转录因子，尤其是SOX2。正常情况下，它维持多能性和早期组织发育，而在肿瘤中，它被“重新利用”以完成生存任务：它增强增殖，抑制细胞凋亡，促进侵袭和转移，增强对治疗的抵抗力，并参与将谱系转换为神经内分泌通路。在组织层面，高水平的SOX2在前列腺癌的侵袭性变体中更为常见，并且与不良预后相关。

从机制上讲，SOX2 被整合到一些在“治疗诱导性”可塑性患者中经常被破坏的节点上：TP53/RB1 的缺失、AR 信号传导减弱、PI3K/AKT 和 MAPK/ERK 通路交叉，以及表观遗传重连和非编码 RNA 的调控。在这种情况下，SOX2 促使肿瘤细胞逃脱 AR 的控制，并维持神经内分泌程序，使该疾病对标准激素疗法难以治疗。

因此，一个实际问题是：SOX2 及其相关因子能否作为前列腺癌可塑性/NEPC 风险的生物标志物，以及联合治疗（维持级联抑制剂、表观遗传药物、寡核苷酸疗法）的靶点？《基因与疾病》杂志的综述系统地整理了关于 SOX 因子在前列腺癌中作用的累积数据，并强调 SOX2 是肿瘤可塑性的关键“开关”，这为患者分层和未来临床试验的设计提供了直接的结论。

关键思想：SOX2 作为肿瘤“再鉴定”的缔造者

该评论强调，前列腺癌组织中 SOX2 表达增加与侵袭性病程和较差预后相关，在细胞水平上，因素包括：

• 增强增殖和存活（包括通过抗凋亡程序）；
• 增加侵袭/迁移并促进转移；
• 形成对疗法的抵抗力（从雄激素剥夺到细胞毒素）；
• 触发从去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 到 NEPC 的线性重组。
  在分子图谱上，这与 PI3K/AKT、MAPK/ERK、Hedgehog 的交叉通路、与胚胎多能性因子的相互作用以及非编码 RNA 的调控有关。

SOX2 究竟是如何操纵的？

正常情况下，SOX2 对前列腺发育和维持干细胞状态至关重要。在肿瘤中，它重复使用相同的“工具”：

• 谱系可塑性和EMT。SOX2参与向神经内分泌表型的转变，维持中间干细胞样状态，并促进上皮-间质转化。许多研究描述了SOX2与神经因子（例如ASCL1）在CRPC→NEPC转化过程中的关联。
• 生长信号轴。PI3K/AKT 和 MAPK/ERK 的激活有助于细胞分裂并避免凋亡；Hedgehog 通常会增强相同的过程，而 SOX2 可能在下游发挥作用。
• 非编码RNA的调控。microRNA和长链非编码RNA可以微调SOX2及其靶标的水平；改变这一领域是一种典型的肿瘤快速适应技术。

这对诊所意味着什么——三个实用的载体

1. 疾病风险和发展轨迹的生物标志物。SOX2 升高与更具侵袭性的病程相关，其表达图谱可能提示神经内分泌转化和耐药性的预期发生位置。2）治疗靶点。目前有几种概念上可行的方法：抑制 SOX2 转录活性、靶向支持通路（PI3K/AKT、MAPK/ERK、Hedgehog）以及调节其调控非编码 RNA。3）联合方案。本综述强调了在可塑性高风险亚组中，早期联合抗 SOX2 策略与雄激素靶向治疗的逻辑。这是 II/III 期临床试验的主题。

为什么现在提起这个话题？

去势抵抗性前列腺癌和神经内分泌性前列腺癌的“流行病”仍在持续，标准激素治疗方案正在迅速失效。在此背景下，学术评论和媒体报道都强调SOX2作为核心“开关”的作用，帮助肿瘤在治疗压力下生存、改变身份并继续生长。为了开发有针对性的干预措施，重要的不是“关闭”单个蛋白质，而是破坏其相互作用网络和可塑性来源。

还有什么需要测试（研究路线图）

• 在多中心队列中对 SOX2 作为预后标志物（包括 NEPC 风险）进行前瞻性验证。
• 在由临床相关治疗压力诱导可塑性的模型中，对组合（PI3K/AKT 抑制剂、MAPK/ERK 抑制剂、BET 调节剂、针对调节 RNA 的寡核苷酸、PROTAC/降解剂）进行功能测试。
• 诊断面板：联合评估SOX2与AR信号、ASCL1、表观遗传和miRNA特征，用于研究中的患者筛选。
  这些步骤将有助于将概念性目标转化为分层和治疗的实用工具。

重要免责声明

本综述整合并解读了各种不同的数据（细胞模型、动物实验、组织标志物研究、回顾性临床研究）。实际应用中的因果关系和效应规模需要随机试验和标准化的可塑性诊断。尽管如此，从PubMed摘要到关于SOX2的独立综述，不同来源的共识趋于一致：它是前列腺癌侵袭性病程的关键调控因子之一，也是靶向肿瘤治疗的一个值得关注的靶点。

原文来源：Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. SOX转录因子在前列腺癌中的作用：以SOX2为重点。Genes & Diseases (2025) 12(6):101692。DOI ：10.1016/j.gendis.2025.101692。