“雌激素脱钩”：高热量饮食如何增加妊娠期糖尿病母亲女儿的青少年糖尿病风险

Nutrients的最新数据显示，小鼠妊娠期糖尿病 (GDM) 会导致其女儿在青春期出现糖代谢受损，而青春期高热量饮食会使问题更加严重。关键在于，其后代雌二醇水平较低，并且肝脏中雌激素和胰岛素信号之间微妙的联系被破坏。这项研究凸显了女性易患青少年型 2 型糖尿病的现象，以及部分解释这种易感性的生物学机制。

研究背景

青少年型2型糖尿病 (YOT2D) 在全球范围内呈上升趋势，且常在青春期发病，其中代谢紊乱在女孩中尤为常见。这是一个令人担忧的趋势：早发病会导致β细胞功能更快衰退，并在成年早期出现更高的合并症。在全球糖尿病流行的背景下，青少年早期易感因素问题正成为预防和临床策略的核心。

其中一个因素是妊娠期糖尿病 (GDM)：它不仅使妊娠复杂化，还会通过胎盘和激素机制“编程”后代的代谢风险。在人群中，相当一部分妊娠期妇女被诊断患有 GDM，并且患有 GDM 的女性在以后的生活中患 2 型糖尿病的风险显著增加，这凸显了该问题的代际相关性。小鼠模型显示，GDM 会改变后代的器官发育和内分泌轴，但具体的“靶点”和最易受影响的窗口尚未完全确定。

尤其令人关注的是雌激素的作用：它们通常能够增强胰岛素敏感性并维持血糖稳态，而女孩的青春期正是该信号轴的微调期。雌激素信号传导（例如通过ERα受体）的中断可能导致肝脏胰岛素信号传导中断和胰岛素抵抗，因此激素水平是早期暴露与青少年代谢结果之间的关键中介因素。

在此背景下，仍有两个问题悬而未决：青春期“西化”高热量饮食是否会加剧女儿患妊娠期糖尿病 (GDM) 的影响，以及这种假定的影响是否与雌激素对肝脏胰岛素信号的调控中断有关。《营养素》杂志的研究通过结合GDM小鼠模型、青春期饮食调控和ERα-IRS-1-Akt淋巴结评估，阐明了女性易患YOT2D的机制，从而解答了这一疑问。

主要发现

• 85% 的采用“西化”饮食（WD）的怀孕小鼠会形成妊娠期糖尿病模型；它们的女儿在青春期更容易出现葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗，甚至糖尿病。
• 在后代的卵巢中，CYP19A1（芳香化酶）的表达减少，次级卵泡的面积减少，闭锁卵泡的数量增加——这导致血清雌二醇降低。
• 在肝脏中，ERα → IRS-1 → Akt 通路被削弱；后代的 WD 本身增强了所有这些转变。
• 在细胞培养中，雌二醇“提高”了 ERα/IRS-1/Akt，而 ER 阻滞剂（BHPI）抑制了这种效应——直接证实了雌激素信号传导的作用。

研究人员强调，青少年2型糖尿病（YOT2D）在全球范围内呈增长趋势，且在女孩中更为常见，而雌激素通常会增加胰岛素敏感性。雌二醇水平下降以及肝脏ERα受体功能障碍可能成为母亲妊娠期糖尿病与女儿代谢紊乱之间的桥梁。

如何测试（设计）

• C57BL/6雌鼠在交配前至分娩期间饲喂WD（约41%的能量来自脂肪，42.5%的能量来自碳水化合物）；对照组为标准饮食。妊娠第16.5天进行OGTT以确认妊娠期糖尿病（GDM）。
• 断奶后的母鼠在 3 至 8 周龄（小鼠性成熟期）期间，可以喂食正常饮食或 WD。
• 进行了以下研究：OGTT/胰岛素测试、雌二醇 ELISA、卵巢组织学（卵泡、闭锁）、肝脏中 ERα 和胰岛素通路节点的 qPCR/Western blot；体外- 用雌二醇和 BHPI 治疗 LO2 细胞。

其机制如下：母亲妊娠期糖尿病 (GDM) 会干扰女儿的卵巢成熟，从而减少雌二醇的产生；在 ERα 信号缺失的背景下，IRS-1 稳定性和 Akt 活性降低，从而导致肝脏对胰岛素的反应恶化。青春期的高热量饮食会“挤压”肝脏系统，将潜在的易感性转化为明显的葡萄糖不耐受症。

为什么这对人们来说很重要？

• 青少年 2 型糖尿病比“成人”糖尿病更为严重：β 细胞功能丧失更快，通常需要联合治疗方案。
• 妊娠期糖尿病女性的女儿属于高危人群，青春期的营养质量可能会对她们的代谢产生不成比例的巨大影响。
• 预防的目标不仅是控制孕妇的体重和血糖，还要支持有妊娠期糖尿病病史的家庭的青春期女孩健康饮食。

然而，作者强调，这是一项动物研究，将研究结果直接转化为临床建议需要谨慎，并需要通过队列观察和人体干预试验进行验证。研究的局限性包括动物种类/品系、饮食的特定成分，以及仅关注肝脏和卵巢（未对其他组织进行详细分析）。

下一步（研究思路）

• 对患有 GDM 女性的女儿进行前瞻性观察，考虑到青春期营养和激素状况。
• 寻找支持 ERα 信号传导（饮食、运动、药物调节剂）并降低胰岛素抵抗风险的干预措施。
• 标记“脆弱窗口”——青春期饮食对雌激素-胰岛素轴的影响最大。

来源：Jia X. 等。高热量饮食通过干扰雌激素信号传导加剧女性后代妊娠期糖尿病与青少年期糖尿病之间的相互作用。营养素。2025年6月16日接受，2025年6月26日发布。https ://doi.org/10.3390/nu17132128