研究发现可帮助白血病细胞逃避化疗的基因开关

科学家们发现了一种分子机制，使得急性髓系白血病 (AML) 在治疗后如此频繁地复发。《血癌发现》(Blood Cancer Discovery)上的一篇新论文表明，在复发期间，部分患者的 RUNX1 基因的一个“替代程序”被激活：RUNX1C 亚型会急剧增加，从而触发 BTG2 并使白血病细胞进入静止状态，在这种状态下化疗药物几乎不起作用。通过阻断 RUNX1C（使用反义寡核苷酸）并同时进行标准化疗，研究人员能够“唤醒”这些细胞，并提高它们对治疗的敏感性——在培养物和小鼠实验中均是如此。

研究背景

急性髓系白血病 (AML) 是一种复发性疾病：即使诱导化疗成功，仍有相当一部分患者会复发。一个主要的解释是，一些细胞处于静止状态（静息状态），这是白血病干细胞 (LSC) 的特征。分裂的原始细胞死亡后，缓慢休眠的克隆细胞能够存活下来，并重新启动肿瘤。了解这种休眠状态的分子开关是克服耐药性的关键。

RUNX1 在造血的转录调控中起着核心作用——但它并非单一蛋白质，而是由可变启动子和剪接产生的一个亚型家族。在人类中，RUNX1C 亚型由“远端”P1 启动子编码，而 RUNX1A/1B 由“近端”P2 启动子编码；亚型的分布取决于发育阶段和细胞类型。亚型的组成可以从根本上改变细胞行为——从维持干细胞特性到致癌特性——但 RUNX1C 对 AML 复发和化疗耐药性的具体作用仍不清楚。

与此同时，关于抗增殖蛋白BTG/Tob家族（尤其是BTG2）的数据也在不断积累。BTG/Tob与CCR4-NOT复合物结合，加速基质RNA的“脱水”（脱腺苷酸化），降低其稳定性，并全面抑制蛋白质合成。在免疫系统中，BTG1/BTG2有助于维持细胞休眠；合理的假设是，类似的机制也可以使癌细胞“休眠”，保护它们免受细胞抑制剂的侵害。然而，RUNX1亚型和BTG2与AML休眠表型之间的直接联系，直到最近才被证实。

另一个差距是方法论上的。大多数AML的表达研究都考虑了总基因水平，没有区分不同的亚型，也很少分析同一患者的“治疗前→复发”配对样本。如果复发不是由“基因增益”引发，而是由表观遗传学转变背景下的启动子/亚型转换引发，那么这种设计至关重要。填补这一空白意味着需要找到针对亚型特异性治疗的靶点（例如，RNA靶向寡核苷酸），这些靶点可以“唤醒”休眠细胞，使其对化疗敏感。

在此背景下，《血癌发现》（Blood Cancer Discovery）杂志发表的一篇新论文正在测试复发性AML（AML）中是否存在RUNX1的表观遗传“点击”，并向RUNX1C方向转移，以及RUNX1C和BTG2是否形成一个轴，使细胞进入休眠状态并增加耐药性。作者使用了配对的“治疗前/复发”样本、RNA异构体分析、功能分析和异构体特异性反义寡核苷酸——不仅是为了描述休眠特征，也是为了测试其可逆性和药理学脆弱性。

我们怎么会变成这样？

作者采取了一种不同寻常的方法：他们比较了同一组患者治疗前和复发时的白血病样本，分析了RNA亚型，而不仅仅是“总体”基因表达。这种配对设计使他们能够发现，当疾病复发时，不仅仅是RUNX1水平发生变化，其亚型的比例也会发生变化——RUNX1C会升高。与此同时，研究小组检查了机制中发生的情况：他们发现了DNA上的一个“开关”（RUNX1调控区的甲基化）、RUNX1C的靶点——BTG2基因，以及由此产生的功能性后果——细胞休眠和耐药性。

• 亚型很重要。RUNX1 存在多种变体；长期以来，人们一直怀疑它们的失衡与血液病有关，但 RUNX1C 在 AML 复发中的作用已在临床材料中得到明确证实。
• 表观遗传“点击”。在复发期间，RUNX1调控区会出现甲基标记，导致肿瘤细胞“切换”为产生RUNX1C。
• RUNX1C→BTG2轴。RUNX1C激活BTG2，这是一种已知的生长抑制因子，能够抑制转录翻译过程并促进细胞进入休眠表型。在这种模式下，细胞几乎不会分裂，并且在化疗下“溜走”。

实验表明了什么

• 在患者中（组学）：在治疗前和复发时的配对样本中，RUNX1C 持续升高；BTG2 和静息特征随之上升。
• 体外：强制表达 RUNX1C 使 AML 细胞对多种化疗药物的敏感性降低；敲除/敲低 RUNX1C 可恢复敏感性。
• 在小鼠中，在标准化疗中添加抗 RUNX1C ASO 可减轻肿瘤负担：细胞“从冬眠中醒来”，开始分裂，并变得容易受到药物的影响。

为什么这很重要？

AML复发的典型特征是克隆源细胞在治疗后“存活”，通常进展缓慢且处于休眠状态，细胞抑制剂对此的刺激作用较弱。这项新研究确定了这种休眠状态的一个特定分子杠杆——RUNX1C→BTG2轴——并证明可以在RNA亚型水平上对其进行药理学调控。这是一种从“杀死快速分裂细胞”策略到“唤醒并杀死它们”策略的转变。

这在实践中能改变什么？

• 新靶点：RUNX1C 作为复发/化疗耐药性 AML 的治疗靶点。可采用反义寡核苷酸 (ASO) 或其他 RNA 靶向技术。
• “ASO + 化疗”组合疗法。其理念是同步细胞周期：让细胞从休眠状态中苏醒，并在细胞最脆弱的阶段进行治疗。
• 选择生物标志物：复发时的 RUNX1C/BTG2 升高和 RUNX1 调节器甲基化是患者分层和风险监测的候选者。

背景：关于 RUNX1 和 BTG2 我们已经知道什么

• RUNX1 是造血的关键转录因子；在肿瘤血液学中它是矛盾的：它可以作为抑制因子或致癌基因 - 背景和异构体决定了很多。
• BTG2 是一种生长/分化抑制剂和应激信号介质；它的激活通常会导致细胞周期减慢和“静止”——这在正常情况下是有益的，在肿瘤中有助于承受治疗的压力。

需要牢记的限制

• 临床之路。肿瘤血液学的ASO方向才刚刚形成；需要安全性/给药研究以及与化疗的精确联合方案。
• AML的异质性。并非所有患者都会通过RUNX1C→BTG2轴复发；需要经过验证的检测组来筛选出那些真正打开“开关”的患者。
• 结果证据：迄今为止已在细胞/小鼠和患者的分子分析中得到证实；需要进行临床试验才能讨论生存益处。

下一步是什么？

• 开发针对 RUNX1C 的 ASO 和具有化疗分期的唤醒和杀灭方案。
• 对生物标志物（RUNX1C、BTG2、RUNX1甲基化）进行临床测试，以便早期发现休眠抗性。
• 异构体肿瘤学超越了 AML：测试类似的异构体“开关”是否隐藏在其他血癌和实体瘤中。

来源：Han C. 等。异构体特异性 RUNX1C-BTG2 轴控制 AML 静止和化学抗性。 《血癌发现》，2025 年。https ://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-24-0327