新型纳米颗粒系统利用超声波实现精确药物输送

按需控制给药一直以来听起来像个梦想：将药物注入血液，并在需要的时间和地点精准激活，从而发挥药效。斯坦福大学及其合作伙伴团队展示了一个工作平台，可以用简单易懂的制药术语来实现这一目标：声激活脂质体 (AAL)，其核心添加了蔗糖。这种安全且广泛用于药物的辅料可以改变脂质体水“填充”层的声学特性，低强度脉冲超声波使膜短暂“呼吸”，在不加热组织的情况下释放一定剂量的药物。在大鼠实验中，氯胺酮在大脑特定区域被“激活”，局部麻醉剂则作用于坐骨神经附近，从而在正确的位置产生药效，且不会产生不必要的副作用。

研究背景

靶向药理学长期以来一直受困于两个主要问题：药物输送至何处以及何时激活。在脑部，血脑屏障阻碍了这一过程；在周围神经，局部麻醉药的全身副作用风险以及阻滞剂在组织中的“扩散”。我们需要一种工具，能够通过常规静脉途径给药，然后逐点启动其作用——在目标皮质的几毫米范围内或特定神经干周围——并且仅在手术期间有效。

人们已经尝试过物理“远程控制”药物：光（光活化）受限于穿透和散射的深度；磁性和热敏载体需要特殊的设备，并且经常需要加热组织，这使得临床应用变得复杂；聚焦超声微泡能够打开血脑屏障，但会伴随空化和微损伤，难以定量给药，也难以安全标准化。另一个极端是经典的脂质体：它们与制药技术兼容，耐受性良好，但过于稳定，无法在没有剧烈热刺激或化学刺激的情况下实现“按需剂量脉冲”。

因此，人们对无需加热和空化作用的声激活技术产生了浓厚的兴趣。低强度脉冲超声波穿透深度深，长期以来一直应用于医学领域（神经调节、物理治疗），聚焦性好且可扩展。如果载体能够通过短声脉冲暂时增加膜通透性并释放部分药物，就有可能实现“药物释放”模式——即控释，而不会产生热应力和血管壁破裂。这里的关键在于粒子“核心”的组成：声学特性和对超声波的响应都取决于它。

最后是“转化过滤器”：如果平台依赖于特殊材料，即使是卓越的物理学也无济于事。对于诊所而言，至关重要的是，载体必须由GRAS组件组装而成，能够承受冷链物流，符合批量生产和质量标准，并且超声模式必须符合医疗器械的常规范围。因此，目前的重点转向已验证的脂质载体的“智能”版本，其中内部环境的微小变化（例如，由于安全的赋形剂）会将脂质体变成超声的“开启”按钮——其潜在应用范围涵盖从精准麻醉到靶向神经精神药理学。

工作原理

• 将含有 5% 蔗糖的缓冲液倒入脂质体：这会增加声阻抗并产生渗透梯度，从而加速分子在超声波下的释放。
• 聚焦超声（约 250 kHz，占空比 25%，PRF 5 Hz；组织中峰值负压~0.9-1.7 MPa）施加到目标区域，脂质体“打开” -药物释放。
• 一个重要的细节：无需加热（37°C 时效果更高，但在室温下也能起作用），并且“糖”方法本身使用 GRAS 赋形剂和标准脂质体生产工艺。

具体展示了什么

• 体外：该平台可同时作用于四种药物：
  • 氯胺酮（麻醉剂/抗抑郁剂）；
  • 罗哌卡因、布比卡因、利多卡因（局部麻醉药）。
    添加5-10%蔗糖，标准超声处理每分钟可释放约40-60%的药物；10%的浓度虽然药效更强，但稳定性较差，因此最佳浓度为5%。
• 脑内（中枢神经系统）：静脉输注 SonoKet（AAL 中的氯胺酮）后，超声照射 mPFC 或后皮质，与对侧/假手术对照组相比，靶部位的药物浓度升高，并引发电生理变化，且未造成组织损伤。未观察到血脑屏障（BBB）开放或空化损伤的迹象。
• 在周围神经（PNS）中：SonoRopi 制剂（AAL 中的罗哌卡因）对坐骨神经区域进行外部照射，在治疗侧产生局部阻滞，而无心电图变化，组织中无组织学损伤。

要记住的数字

• 超声波参数：250 kHz、25% 占空比、5 Hz PRF；脑内~0.9-1.1 MPa，体外测试高达 1.7 MPa；曝光“窗口”-60-150 秒。
• 稳定性：在 4°C 下，AAL 保持尺寸/多分散性至少 90 天（DLS ~166-168 nm，PDI 0.06-0.07）。
• 核心物理学：“打开”力与内部环境的声阻抗呈线性关系（等渗透摩尔 NaCl/葡萄糖/蔗糖缓冲液的相关性 r² ≈ 0.97）。

这比以前的“超声波”载体有什么好处？

• 不含 PFC 和气泡：降低气蚀和不稳定的风险。
• 无需加热组织：无需“高”温度条件或对设备的珠宝要求。
• 静脉通路，标准药物：尺寸~165 nm，熟悉的脂质成分和蔗糖是声学敏感性的关键。

诊所为什么需要这个？

• 神经精神病学：氯胺酮类分子有效，但副作用较大。靶向mPFC/其他区域，理论上可以产生较少的解离/镇静/拟交感神经效应。
• 缓解疼痛和局部麻醉：声控神经阻滞“作用强，全身性毒性低”，有望降低心脏和中枢神经系统毒性。
• 一个平台，而不是一次性的：该方法可以转移到其他脂质体/聚合物“液核”载体，并可能转移到多种药物。

安全性和药代动力学怎么样？

• 在大鼠中，大脑/末端组织的组织学没有损伤；在具有“坏”参数的实验中，有微出血，但在工作模式下没有。
• 在血液中，在具有 AAL 的实质器官中观察到更多的代谢物和更少的未代谢药物，这与基线时肝脏对颗粒的吸收/代谢以及在超声处理过程中释放到目标的情况一致。

这里的“怀疑主义的勺子”在哪里？

• 这是针对啮齿动物的临床前研究；没有超声的肝脏摄取动力学和基线“泄漏”需要优化。
• 转移到人类将简化代谢细节（降低肝血流量），但安全/剂量确认是强制性的。
• 超声波模式和辅料的选择（使声学变化更强烈，但不会破坏稳定性）是下一系列工作的任务。

结论

脂质体的“糖填充”将超声波变成了药物的“开启”按钮，而不是粗糙的“大锤”。因此，药物可以在局部区域（大脑的毫米级区域或神经沿线）被激活，并在身体其他部位被关闭。这并非魔术，而是声学和渗透工程——而且，从结果来看，它非常接近成为靶向药理学的常规工具。

来源：Mahaveer P. Purohit、Brenda J. Yu、Raag D. Airan 等。声学激活脂质体作为靶向药物递送和非侵入性神经调节的转化纳米技术。《自然纳米技术》（2025年8月18日发表，开放获取）。DOI ：10.1038/s41565-025-01990-5。