新型化疗药物配方为晚期癌症治疗打开大门

经典的紫杉醇制剂——紫杉醇（Cremophor EL）和Abraxane（白蛋白结合型）——虽然可以挽救生命，但作用有限：前者由于溶剂的存在会引起过敏反应，而后者的肿瘤穿透性较差。来自亚利桑那州的研究人员及其同事开发了一种新的递送平台：他们将紫杉醇与鞘磷脂共价连接，获得了自组装纳米囊泡——“紫杉醇组”（paclitaxome）。在小鼠实验中，这种囊泡具有更高的稳定性、更高的负载量和更清洁的安全性。然后，他们用pH敏感的“开关”“泵送”这些囊泡，使其能够深入肿瘤，并用CD47肽（“别吃我”）进行遮蔽，以避免被吞噬。在三阴性乳腺癌和胰腺癌模型中，该平台增强了紫杉醇与卡铂或吉西他滨标准组合的疗效，预防了原发肿瘤切除后的复发，并延长了小鼠的生存期。

研究背景

紫杉醇是三阴性乳腺癌 (TNBC) 和胰腺癌 (PDAC) 治疗方案中的主要细胞抑制剂，但其疗效受限于给药方式。Cremophor EL 等经典紫杉醇方案会引起超敏反应甚至过敏样反应，而白蛋白结合型紫杉醇 (Abraxane) 则无需溶剂，但无法解决肿瘤渗透不足的问题，尤其是在致密实体瘤中。在 TNBC 治疗中，紫杉醇联合卡铂可提高无复发生存率；在 PDAC 治疗中，紫杉醇（以白蛋白结合型紫杉醇 (nab-PTX) 的形式）可与吉西他滨联合用药，但毒性和药代动力学限制限制了联合用药的潜力。因此，需要能够提高耐受剂量、将药物递送至肿瘤深处并减少向健康组织的“分布”的载体。

任何纳米递送技术面临的关键障碍在于人体EPR效应的变异性以及肿瘤微环境的特殊性。在小鼠身上有效的方法在临床上往往“失灵”：不同类型甚至不同部位的人类肿瘤之间，颗粒的渗透性和滞留性存在巨大差异。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，另一个障碍是明显的促纤维增生性基质框架，这会阻碍药物的灌注和扩散。最后，肿瘤的细胞外环境呈酸化状态（通常pH_e ≈ 6.5-6.9），这会干扰多种药物的作用，但也为在载体中引入pH敏感的“开关”提供了可能性，从而实现在肿瘤内部精准捕获和释放药物。

与此同时，工程师们正在解决如何规避单核吞噬系统的问题：巨噬细胞会快速“吞噬”颗粒，并将其清除到肝脏/脾脏中。一种方法是用CD47（“别吃我”）肽掩盖颗粒表面，模拟“自身”信号，延长颗粒的循环时间（但需注意免疫安全性）。在载体设计方面，鞘脂类备受关注：鞘磷脂是膜的天然成分，可形成稳定的双脂质层，而药物与脂质的共价“连接”可以增加载药量，并提高释放的可控性，相比简单地将分子“塞”进脂质体而言。

在此背景下，《自然·癌症》杂志的一篇新论文提出了一种紫杉醇的“膜”策略：一种鞘脂衍生的纳米囊泡（紫杉醇组），并添加pH可调模块以实现深层渗透，同时通过CD47掩蔽来逃避吞噬。该策略旨在规避紫杉醇/Abraxane的局限性，增强紫杉醇在肿瘤内的暴露，并在临床相关的联合治疗中发挥协同作用（例如，在TNBC中与卡铂联合治疗，在PDAC中与吉西他滨联合治疗），同时减少全身副作用。

它到底发明了什么？为什么它有效？

作者从膜生物物理学入手。鞘磷脂是细胞膜的天然成分，它为与紫杉醇分子的化学交联提供了便捷的“把手”——这就是SM-PTX偶联物的形成过程，而SM-PTX偶联物本身又组装成脂质体状的双层膜。与将紫杉醇“塞入”传统脂质体的尝试相比，这显著提高了药物负载量和稳定性。为了解决肿瘤表面分布问题（EPR效应），在膜中嵌入了一种超pH敏感的氮杂环庚烷探针（AZE）：在肿瘤的酸性微环境中，AZE被阳离子化，启动吸附促进的胞吞转运，并将纳米囊泡拉入组织深处。为了延长其在血液中的存活时间并减少在肝脏/脾脏中的沉积，在膜表面覆盖了CD47肽——这是一种抑制巨噬细胞“食欲”的“自身”信号。为了控制药物在肿瘤中的释放，在局部刺激下使用敏感的连接体（醚、二硫化物、硫缩酮）——酯酶、谷胱甘肽、活性氧形式。

关键设计元素

• SM-PTX：紫杉醇与鞘磷脂的共价结合物→自组装“紫杉醇”。
• AZE 探针：pH 切换阳离子化，用于深层组织内输送（转胞吞作用）。
• CD47肽：对抗单核吞噬系统的“别吃我”面具，在血液中停留时间更长，在非目标器官中停留时间更短。
• 应激敏感接头：肿瘤条件下的 PTX 释放（酯酶/GSH/ROS）。

在动物身上表现出什么（以及数字是什么）

与紫杉醇和对照脂质体相比，新制剂显著提高了紫杉醇的最大耐受剂量：从20毫克/千克（紫杉醇）和40毫克/千克（最佳物理脂质体）提高到70-100毫克/千克，且无明显的全身毒性。组织学观察显示，骨髓抑制和神经毒性（骨髓、脊髓背根）的迹象在新的最大耐受剂量（MTD）下消失，而标准制剂在其最大耐受剂量（MTD）下仍可见组织损伤。在三阴性乳腺癌（4T1）和胰腺腺癌（KPC-Luc）的原位模型中，“紫杉醇”单药治疗的生长抑制作用强于紫杉醇/阿布沙奈（Abraxane）方案，与卡铂（用于治疗三阴性乳腺癌）或吉西他滨（用于治疗前列腺癌）联合给药可提高两种药物的肿瘤内暴露量，且在健康器官中的分布较少。在术后 TNBC 模型中，与 CBPt 共纳米囊泡可抑制复发（体积保持在术前的约 35%）并显著延长 Kaplan-Meier 生存期。

同类最佳比较

作者将其优化版本（CD47p/AZE-paclitaxome）与之前颇具前景的紫杉醇纳米形式——CP-PTX 和 PGG-PTX 进行了比较。新平台在药代动力学、肿瘤蓄积/渗透以及最终的抗肿瘤效果（在前列腺癌模型中）方面均优于后者。此外，该方法具有推广性：同样的纳米囊泡修饰也应用于喜树碱，从而增强了其递送能力。

为什么肿瘤学需要这个？

紫杉醇是三阴性乳腺癌 (TNBC) 和胰腺癌治疗方案中的支柱，但其潜力受限于递送和毒性。紫杉醇同时解决了这两个问题：深入肿瘤、在血液中停留更长时间、在脱靶器官中更少，这意味着它有与其他药物（CBPt、GEM）协同作用的空间，且无需承担副作用。在机制层面，联合递送增强了铂类DNA加合物和微管蛋白的稳定性，从而促进了细胞凋亡——这正是临床联合用药的目标。如果该结果在大型动物和人类中得到证实，这种“膜”化学机制或将成为难以穿透的细胞抑制剂的通用平台。

重要的“但是”：仍有步骤可循，才能惠及患者

这是在小鼠身上进行的临床前研究。临床前需要解答的问题如下：

• CD47 掩蔽的免疫安全性（干扰敌友信号）、脱靶效应。
• 制造和稳定性：SM-PTX 合成的可扩展性和接头的质量控制、保质期。
• PDX 和大型动物模型中的可重复性、根据 GLP 的生物分布/PK、与“公平”剂量方案中的 Abraxane 的比较。
• 组合比标准（例如，免疫疗法）和反应标记（pH 梯度、SIRPα 表达等）更广泛。

这对患者意味着什么（谨慎）

现在谈论取代标准药物还为时过早：目前还没有进行过任何一次人体给药。但对于三阴性乳腺癌和胰腺癌——这些疾病早期复发风险高，且联合化疗会产生全身毒性——一种能够同时增加最大耐受剂量 (MTD)、加深渗透并减少副作用的转运平台的出现，前景光明。下一步是新药临床试验 (IND) 的准备：毒理学、药理学、规模化研究，然后是 I 期临床试验，包括剂量递增和联合用药的扩展队列。

来源：Wang Z. 等。鞘脂衍生的紫杉醇纳米囊泡增强三阴性乳腺癌和胰腺癌联合疗法的疗效。《自然·癌症》（2025年8月21日发表）。DOI ：https://doi.org/10.1038/s43018-025-01029-7