胶质瘤成为黄酮类药物攻击的靶点：作用机制和智能递送方式

胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，而胶质母细胞瘤仍然是其中最具侵袭性的肿瘤。即使手术、放射治疗和替莫唑胺治疗，许多患者的预后仍然不容乐观。在这种背景下，一些非常规疗法正在被运用——从病毒载体到……食物多酚。 《营养素》杂志上的一篇新综述收集了三种“明星”植物类黄酮——木犀草素、槲皮素和芹菜素——及其在胶质瘤细胞和动物模型中的抗肿瘤作用的数据，同时解决了主要障碍：如何将这些分子输送穿过血脑屏障 (BBB)，并使其在血液中停留足够长的时间以发挥作用。

简而言之：这三种化合物都能阻止胶质瘤细胞分裂，触发细胞凋亡，干扰血管形成和肿瘤迁移——但生物利用度低，代谢快，而且难以穿透血脑屏障。因此，目前的主要进展在于智能递送形式（纳米脂质体、微囊、胆汁体、PLGA纳米颗粒，甚至鼻内凝胶系统）。

背景

胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，而胶质母细胞瘤仍然是其最具侵袭性的变体：即使采用手术、放疗和替莫唑胺治疗，预后通常也不理想。这促使人们寻求能够同时抑制肿瘤增殖、侵袭、血管生成和耐药性的辅助治疗和联合疗法。在此背景下，人们对膳食多酚——具有多靶点作用（调节PI3K/AKT/mTOR、NF-κB、糖酵解、EMT、血管生成）的分子越来越感兴趣，其中，黄酮类化合物木犀草素、槲皮素和芹菜素尤为突出。在胶质瘤的临床前模型中，它们能够抑制细胞生长和迁移，触发细胞凋亡，并增强对放疗/化疗的敏感性。

然而，“天然”候选药物尚未进入临床应用的主要原因是药代动力学和递送障碍。木犀草素、槲皮素和芹菜素的特点是溶解度低、结合速度快，难以穿透血脑屏障；“板状”浓度显然不足以达到治疗效果。因此，研究重点是智能载体（纳米脂质体、聚合物胶束、PLGA纳米颗粒、“胆汁体”、鼻内凝胶），这些载体可以提高生物利用度、延长血液循环并改善肿瘤渗透，同时还测试了其与放射疗法和替莫唑胺的协同作用，以实现剂量节约方案。现代文献正在努力弥合这种转化差距——在令人信服的生物学原理和靶向递送之间。

最终，科学挑战是在标准化的临床前模型中确认类黄酮纳米形式在肿瘤组织中达到有效浓度并改善“硬”结果（体积、Ki-67、血管生成、存活率），识别反应的生物标志物（包括微小RNA特征和代谢效应），然后将最佳候选物转移到早期临床试验中作为当前标准的佐剂。

谁是谁以及它如何运作

• 木犀草素（欧芹、芹菜、百里香、薄荷）：在胶质瘤模型中，它下调PI3K/AKT/mTOR通路，增加ROS应激和线粒体通透性，激活胱天蛋白酶3/8/12，使脂质介质平衡向神经酰胺方向转变（抗肿瘤信号传导），并下调S1P。有证据表明，它对microRNA（miR-124-3p、miR-17-3p）和RNA结合蛋白Musashi调节剂有影响，从而间接降低侵袭性和耐药性。在小鼠中，胶质母细胞瘤（GBM）异种移植瘤缩小，且无体重减轻或肝毒性。
• 槲皮素（洋葱、苹果、浆果、卷心菜）：除抗增殖作用外，还与经典化疗具有协同作用（在多种模型中，与顺铂联合使用；在胶质瘤模型中，与替莫唑胺联合使用，可降低对体重的毒性）。在异种移植瘤中，槲皮素可缩小肿瘤体积，降低Ki-67水平，抑制EMT（N-钙粘蛋白、波形蛋白、β-连环蛋白和ZEB1下降；E-钙粘蛋白增长），并且含有槲皮素的纳米制剂可通过VEGFR2阻断新血管生成。
• 芹菜素（洋甘菊、欧芹、芹菜、百里香）：抑制细胞迁移并引发细胞凋亡；在活体模型中，其作用较不稳定。一项研究显示，芹菜素对C6胶质瘤仅有中等程度的疗效；另一项研究表明，芹菜素可作为放射增敏剂——它抑制糖酵解（HK、PFK、PK、LDH），降低GLUT1/3和PKM2，从而使细胞对8Gy辐射更加敏感。

几乎所有这些分子都面临同样的问题：溶解性差、口服生物利用度低、在肝脏中快速结合以及血脑屏障穿透性差。因此，研究人员正在转向递送技术——这种方法似乎奏效了。

它们是如何“送达”目标的

• 纳米脂质体和聚合物胶束（包括 MPEG-PCL）：稳定分子，改善分布特征，增加神经胶质瘤细胞的吸收。
• 用于鼻内途径的胆汁体和壳聚糖包衣系统：增加鼻腔内的膜流动性/保留时间并改善进入中枢神经系统的途径，绕过一些障碍。
• PLGA纳米粒子、“磁性脂质体”、白蛋白/乳铁蛋白结合物等：改善跨BBB的运输和在肿瘤中的积累；个别平台专门携带槲皮素+代谢抑制剂（3-BP），从而减少小鼠的血管生成和肿瘤体积。

公平地说，这一切仍处于临床前阶段。目前尚未有任何化合物在胶质瘤患者中进行随机试验，动物研究的可比性也因设计、剂量和持续时间的不同而受到限制。但关于如何将它们与哪些药物联合使用，我们还是有一些线索可循的。

什么可以增强未来效果

• 与放射疗法（芹菜素作为放射增敏剂）以及与替莫唑胺/其他细胞抑制剂（槲皮素/木犀草素）联合使用是测试剂量节约方案的一种想法。
• MicroRNA 分析：木犀草素/芹菜素可能改变肿瘤基因调控“网络”；系统性全能生物可以提出目标和反应生物标志物。
• PK/PD 建模：将有助于选择给药方案和“窗口”，以最小的风险维持肿瘤组织中的治疗浓度。
• 模型标准化：如今，方法的多样性使得比较研究之间的效果变得困难；需要具有统一终点（体积、Ki-67、血管密度、生存率）的方案。

最后，一个重要的“世俗”结论：喝洋甘菊茶或多吃欧芹当然有益，但并非治疗神经胶质瘤的有效方法。实验中有效的浓度与常规饮食提供的浓度无法比拟，而膳食补充剂的方法既有风险，又充满幻想。如果这些分子有临床应用前景，那么它们将以纳米形式和联合疗法的形式出现，而不是作为独立的“天然药物”。

概括

木犀草素、槲皮素和芹菜素在细胞系和动物中表现出令人信服的抗胶质瘤活性，但它们的临床应用受到药代动力学和血脑屏障的限制。目前已有一些技术解决方案可用于递送以及与放疗/化疗的合理组合；下一步是精心设计临床前和临床试验，并利用生物标志物来研究疗效。

来源：Justyńska W.、Grabarczyk M.、Smolińska E.等。 膳食多酚：木犀草素、槲皮素和芹菜素作为治疗胶质瘤的潜在治疗剂。《营养素》。2025;17(13):2202。https ://doi.org/10.3390/nu17132202