显微镜下的硒：从“狭窄的安全窗口”到新的治疗思路

硒是一种微量元素，其历史非常复杂：自1817年发现以来，它一直被认为具有毒性，直到1957年才被发现能够保护缺乏维生素E的大鼠免于肝坏死，并且对人体至关重要。如今，我们已知约25种硒蛋白基因以及它们参与的数十个过程——从抗氧化保护和转录调控到免疫和生殖功能。但硒也有“阴暗面”：其安全摄入量范围狭窄，且不同形态的硒的生物利用度差异很大。所有这些构成了《营养素》特刊的基础，编辑们为此收集了从细胞和动物模型到人体研究的最新数据。

背景

硒是一种矛盾的微量营养素：抗氧化保护和甲状腺代谢的关键酶（GPx、TrxR、脱碘酶家族的硒蛋白）、免疫和生殖功能都离不开它，但其“有效剂量”却很有限，其生物学效应很大程度上取决于其形态（亚硒酸盐、硒代蛋氨酸/酵母、新型纳米形态）和膳食背景。在世界范围内，硒的状况呈点状分布：在土壤贫瘠的地区，历史上曾发生过缺硒综合征（心肌病、关节病），而在“富硒”地区，则存在慢性过量（硒中毒）、脱发和皮肤病的风险。对于临床和公共卫生而言，这构成了一个“U型”问题：缺硒和过量都同样危险。

方法论和证据使情况变得复杂。

• 状态测量：总血清硒、硒蛋白 P、GPx 活性 - 不同“深度”的标记，并不总是可以互换。
• 干预措施的异质性：有机和无机形式、“目测”剂量、不同的食物基质→不同的生物利用度和组织分布。
• 终点：从分子（氧化还原信号、铁死亡）到临床（心血管、肝脏、肿瘤学结果）；并不总是有具有硬终点的随机试验。
• 营养组合：硒长期以来一直被研究“与维生素E、辅酶Q₁₀的组合”，但“谁与谁以及何时”的规则仍在形成中。
• 个人因素：硒代谢的遗传因素、微生物群、饮食的蛋白质-氨基酸背景、年龄和伴随疾病会改变对相同剂量的反应。

在此背景下，本期“营养素”专题应运而生：它系统地阐述了硒的实际益处（以及以何种形式存在）、风险大于益处的方面、如何将硒与其他微量和宏量营养素结合，以及未来研究中应使用哪些模型/生物标志物。本期的目标是从“服用硒”的普遍建议转向精准营养：评估基线状态、均衡选择剂型和剂量、明确适应症并进行安全监测。

硒的重要性

• 生物学：关键作用通过硒蛋白（例如谷胱甘肽过氧化物酶家族）介导，其支持氧化还原稳态、细胞凋亡、中枢神经系统发育和抗压能力。
• 剂量决定一切：缺乏硒会导致免疫功能紊乱和特定疾病，过量则会导致皮炎、脱发，并可能增加一系列代谢/神经系统疾病的风险。“黄金比例”取决于膳食中硒的形态（有机/无机硒）和氨基酸水平。
• 形式很重要：亚硒酸盐、硒蛋氨酸/酵母、纳米颗粒——这些是不同的药代动力学和组织效应；“一种硒”≠“都一样”。

这个问题最终呈现出“马赛克”式的复杂局面：作者们并非寻求一颗灵丹妙药，而是揭示了微量元素（包括硒）究竟在哪些方面能够改变疾病的发展轨迹——以及在哪些方面现在下结论还为时过早。以下是主要内容。

特刊揭示的内容：主要发现和趋势

• 谁补充硒以及从哪里补充（美国，NHANES）：横断面数据显示，膳食硒总量是血液硒水平的主要预测因素（控制了性别、种族、教育程度、收入、体质指数、吸烟/饮酒等因素）。另一项分析显示，硒和锰与红细胞参数改善相关，而铬与红细胞参数恶化相关（血液水平关联）。
• 肌肉与硒形态（青少年模型）：亚硒酸盐和硒纳米颗粒的作用不同：硒纳米颗粒会降低肌肉质量和蛋白质的增长，并干扰胰岛素信号传导，而亚硒酸盐则会“抑制”分解代谢。结论：治疗潜力取决于硒的形态。
• 肝脏与硒的“盟友”：在MASH模型中，辅酶Q和硒的联合应用可降低氧化应激、脂质过氧化和铁死亡，同时减轻炎症和纤维化。这为肝脏营养支持的联合策略提供了提示。
• 肿瘤学和 Selol：亚硒酸甘油三酯混合物增加了健康小鼠的抗氧化酶活性，并改变了前列腺癌模型中肿瘤细胞的形态 - 具有机制上的兴趣，但距离临床应用还很远。
• 不仅仅是硒：克罗恩氏病中的镁：荟萃分析显示患者的镁含量和摄入量较低；镁补充剂与更好的缓解机会和改善睡眠有关。
• 学龄前儿童的维生素 D：罗马尼亚的一项横断面研究支持通过充足的维生素 D 来预防呼吸道感染的想法——这是季节性建议的论据。
• 肾脏的“食物即药物”：对植物微量营养素的回顾（药食同源的概念）系统化了肾脏保护机制：从抗氧化途径到炎症调节。

这对于实践意味着什么？

• 硒 - 是的，但要有针对性：
  • 评估状态（饮食、地理、优先群体），
  • 选择一种形式（在预防方面，有机形式和酵母通常比亚硒酸盐更可取；它不会机械地转移到治疗中！），
  • 避免自我剂量：“有点不够”和“有点太多”之间有一个狭窄的界限。
• 考虑组合：当氧化应激发挥作用时（MASH 中的肝脏、肌肉减少症），组合方法是合理的（例如，CoQ + Se）——目前这是一个基于临床前数据的假设。
• 除了硒之外，镁或维生素 D 缺乏也具有临床意义；易感人群（IBD、儿童）可从状态筛查和正确补充中受益。

如今的“红线”在哪里？

• 硒形态≠可互换片剂。纳米形态和亚硒酸盐在组织中产生的信号不同；动物模型的结果无法直接转移到人体。
• 关联性不等于因果性。大多数“人类”数据都是横断面研究：用于假设，而非处方。需要纳入生物标志物和“硬”结果的随机试验。
• “安全窗口”狭窄。为了“以防万一”而定期服用“含硒复合维生素”并非明智之举：“过量服用”的风险确实存在，尤其是在同时食用富含硒的食物时。

科学该往哪里走：未来几年的目标任务

• 解读硒蛋白中的“黑马”：研究较少的蛋白质的功能及其组织特异性作用（大脑、免疫、生殖）。
• 比较临床中的形式：有机形式、亚硒酸盐和（注意）纳米形式的头对头 RCT - 具有药代动力学和作用的组织标记。
• 联合营养方案：MASH 中的 Se + CoQ、肌肉减少症试验中的 Se + 蛋白质/氨基酸 - 具有精心设计的终点。
• 剂量个性化：考虑硒代谢的遗传学、背景氨基酸饮食和微生物群来定制剂量和形式。

结论

这期特刊并非哗众取宠，而是旨在厘清硒（以及其他微量营养素）真正适用的领域，以及哪些领域不应造成损害。在实践中，这意味着“少一些通用方案，多一些分层”：评估现状，选择合适的方案，处理营养缺陷，并在符合生物学原理的情况下谨慎地添加组合。

来源：张双庆。硒及其他微量营养素摄入对人体健康的影响。《营养素》特刊社论，2025年7月7日；17(13):2239。https ://doi.org/10.3390/nu17132239