通过抑制以 GLP-1 为靶点的 NMDA 受体治疗肥胖症

在最近发表在《自然》杂志上的一项研究中，研究人员开发了一种新的双峰药物MK-801，通过结合N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体拮抗剂，成功治疗代谢疾病小鼠模型中的肥胖、高血糖和血脂异常。

NMDA受体是影响体重稳态的重要脑离子通道。肥胖与NMDA受体介导的谷氨酸能神经传递和突触可塑性有关。

在小鼠中，抑制脑干中的 NMDA 受体功能会增加短期食物摄入量，但拮抗下丘脑中的这些受体会减少食物摄入量和体重。

NMDA 受体抑制剂（例如 MK-801 和美金刚）会导致大鼠体重下降，并减少啮齿类动物和非人类灵长类动物的可口食物摄入量。这些拮抗剂也能抑制人类的暴饮暴食。

在本次综述中，研究人员开发了一种新的化合物MK-801，它将小分子拮抗剂与肽激动剂结合起来，用于治疗肥胖症。

MK-801 是一种靶向 G 蛋白偶联受体的小分子离子型受体调节剂。为了避免与 NMDA 受体非特异性阻断相关的问题，该团队研发了一种基于肽的药物组合，包含 NMDA 受体抑制剂 MK-801 和 GLP-1 类似物。

他们利用可还原二硫键来设计氧化还原敏感机制，以确保 MK-801 在细胞内释放，从而实现细胞 GLP-1 激动剂和 NMDA 拮抗剂的累积活性。

研究人员通过裂解和纯化二硫键连接肽，开发出MK-801，并评估了该化合物传递延时的能力。他们在二硫键连接肽与含胺药物反应后对其进行了功能化。

使用反相超高效液相色谱法 (UPLC) 和生物发光共振能量转移 (BRET) 试验对它们进行体外评估。

此外，还研发出了含有各种肽类似物的结合物，包括肽YY (PYY)、葡萄糖胰岛素促泌肽 (GIP) 以及 GIP/GLP-1 共激动剂。这些结合物或许能够增强减肥效果。

研究人员在db/db糖尿病小鼠模型和双性别雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠中研究了MK-801的糖代谢特征。他们还研究了MK-801-GLP-1的不良反应，特别是其对高热和运动亢进的影响。

他们使用DIO C57BL/6J小鼠进行了代谢表型分析和间接量热法研究。确定剂量后，他们通过比较MK-801-GLP-1与MK-801疗法和载体来评估体内代谢效果。

与年龄匹配的对照组相比，研究小组通过使体重和脂肪量正常化，证实了 MK-801-GLP-1 在管理能量平衡方面的功效。

他们进行了比较转录组学研究，以确定该结合物对脑干和中脑边缘奖赏系统的影响。两种治疗方法之间体重减轻的显著差异可能会使转录调控变化的解释变得复杂。

每日皮下注射MK-801可导致剂量依赖性的食物摄入量和体重下降。另一方面，长期治疗会导致体温升高和运动亢进，使其不适用于肥胖管理。

在各种代谢疾病和肥胖的啮齿动物模型中，使用 MK-801-GLP-1 组合治疗可显著纠正肥胖、糖尿病和血脂异常。

与突触可塑性和谷氨酸能传递相关的下丘脑细胞蛋白质组学和转录组学反应的显著差异表明，该结合物可以诱导表达胰高血糖素样肽-1 的神经元的神经结构变化。

MK-801 的减肥功效可能源于其对能量平衡的影响和饮食习惯的改变。NMDA 抑制对食物的双重作用可能会降低全身性 NMDA 拮抗剂的减肥效果。

MK-801-GLP-1 结合物的显著减肥功效，以及 NMDA 受体神经可塑性相关蛋白质和转录物的强烈下丘脑变化，表明胰高血糖素样肽-1 介导的靶向诱导化合物生物分布变化可能有效绕过 MK-801 输送至迷走神经传入神经并靶向孤束核 (NTS) 中的神经元细胞。

MK-801-GLP-1 协同作用，减轻小鼠体重，与单一疗法相比，与载体相比，体重减轻了 23%。

在 DIO 小鼠中，单次注射 GLP-1 或 MK-801-GLP-1 可降低血糖水平，但等摩尔 MK-801 治疗对血糖没有显著影响。

九天后，使用 MK-801-GLP-1 组合治疗的组体重减轻了 15%，而原始 GLP-1 类似物组的体重减轻了 3.5%。

研究表明，NMDA受体拮抗剂和胰高血糖素样肽-1受体拮抗剂相结合的双峰分子策略可以成功纠正代谢疾病小鼠模型中的肥胖、高血糖和血脂异常。

该方法证明了利用肽调控靶向作用来对离子型受体进行细胞特异性调控的可行性，以及单分子联合胰高血糖素样肽-1受体激动剂和NMDA受体拮抗剂在安全有效地治疗肥胖症方面的潜力。MK-801的临床减肥效果仍需进一步研究。