他汀类药物治疗结直肠癌：“胆固醇”药物如何抑制Wnt/β-Catenin通路并缩小肿瘤

研究人员发现，传统他汀类药物（主要是辛伐他汀）能够抑制结直肠癌模型中关键的致癌基因Wnt/β-catenin通路，使SATB1/SATB2蛋白的平衡向侵袭性较低的表型转变，并减少小鼠的肿瘤质量，且无明显副作用。该研究发表在《Oncotarget》杂志上。

背景

• 为什么靶点是 Wnt/β-catenin 通路？绝大多数结直肠癌 (CRC) 的特征是 Wnt 信号激活；超过 80% 的病例存在 APC 基因突变，较少见的是 CTNNB1 和其他基因突变。Wnt 信号触发腺瘤病并支持恶性生长，但直接阻断 Wnt 信号常常会产生毒性。
• 直接Wnt抑制剂的问题： PORCN抑制剂类药物（例如WNT974/LGK974）在临床前和早期临床研究中已被证明会导致骨质流失，这是长期治疗的瓶颈之一。这促使人们寻求更温和、“间接”的方法来抑制Wnt。
• 为何选择他汀类药物——重新定位的逻辑。他汀类药物阻断甲羟戊酸途径（HMG-CoA还原酶），从而减少Ras/Rho异戊烯化及一系列致癌级联反应所需的异戊二烯类化合物的合成；关于他汀类药物在细胞和动物中的“抗癌”作用，已积累了大量数据。但关于癌症总体风险的临床荟萃分析结果尚不明确——需要进一步的机制研究。
• 与“特殊”染色质调节因子的关联。在结直肠癌中，SATB1 和 SATB2 蛋白的作用方式相反：SATB1 与侵袭性和较差的预后相关，而 SATB2 与较有利的病程相关，并可作为诊断/预后标记物。同时，SATB1 与 β-catenin 功能性交叉，形成“喂养”转录环。这使得 Wnt ↔ SATB1/SATB2 轴成为干预的热门选择。
• 这篇论文究竟揭示了什么？作者在细胞、3D球体和小鼠中证明，他汀类药物可降低核心Wnt通路蛋白（包括β-catenin）的水平，同时抑制SATB1，使表型向侵袭性降低的方向转变；这种效应可以通过添加甲羟戊酸来逆转，表明甲羟戊酸通路与Wnt通路存在因果关系。鉴于直接Wnt抑制剂的局限性，这种“间接”的抗Wnt机制正是我们所需要的。

他们做了什么？

一个来自印度的研究团队对他汀类药物在结直肠癌 (CRC) 模型中的作用进行了“多组学”分析：对细胞系 (HCT15、HCT116、HT29)、3D 细胞球以及小鼠体内实验进行了脂质组学 + 转录组学 + 蛋白质组学分析。主要关注点在于其对 Wnt/β-catenin 通路及其相关染色质调控因子 SATB1/SATB2 的影响。在细胞实验中，主要使用辛伐他汀（通常浓度为 10 μM），在动物实验中，主要使用辛伐他汀和瑞舒伐他汀。

主要结果

• Wnt信号在蛋白质水平上被沉默。RNA测序显示Wnt核心基因几乎没有发生显著变化，但蛋白质组学显示β-catenin、YAP、AXIN2、TCF4和其他参与基因的水平下降，而管家蛋白（肌动蛋白、GAPDH）则保持不变。这表明该通路受到了转录后抑制。
• SATB1下降，SATB2上升/无显著变化。免疫印迹显示致癌基因SATB1下降，SATB2呈上升趋势，这与3D球体中从间充质状态向更上皮状态（EMT→MET）的“转变”相一致。
• 其效果确实具有“他汀类药物”的效果。添加甲羟戊酸（绕过 HMG-CoA 还原酶阻断）可恢复 β-catenin 和 SATB1 水平 - 这清楚地表明关键作用是通过甲羟戊酸途径进行的。
• 在活体模型中，肿瘤减少。在皮下注射CRC细胞的NOD-SCID小鼠中，用辛伐他汀或瑞舒伐他汀治疗可显著降低肿瘤负荷；同时，肿瘤中的SATB1也降低。作者指出，没有显著的不良反应。

为什么这很重要？

Wnt/β-catenin通路是腺瘤和结直肠癌进展的“导火索”，但直接抑制该通路核心的药物毒性大且难以应用。他汀类药物，这种已知且廉价的药物，是重新定位的候选药物：它们间接作用于Wnt通路，降低SATB1（与不良预后相关），并共同形成抗肿瘤表型。这与期刊新闻稿中关于他汀类药物作为现有疗法的补充，以及潜在地作为高危人群一级/二级预防策略的补充的论点相吻合。

重要细节和注意事项

• 这仍处于临床前阶段。我们讨论的是细胞模型和小鼠；将这些发现应用于患者还为时过早。需要开展具有替代结果和“硬”结果的随机临床试验。
• 剂量和药理学。本文讨论了10 μM辛伐他汀的体外剂量与40 mg/kg体内剂量的比较结果并不具有直接可比性：肝脏代谢、分布和蛋白结合会降低有效浓度。在临床转化之前，务必考虑这一点。
• 并非所有他汀类药物都一样？本文展示了辛伐他汀和瑞舒伐他汀的疗效；同类药物之间可能存在差异（例如亲脂性、组织渗透性）。这是未来研究的一项独立任务。

下一步是什么？

作者建议测试他汀类药物与化疗/靶向治疗联合用于治疗结直肠癌 (CRC)，验证 SATB1/SATB2 作为疗效标志物的效果，并测试“抗 Wnt”效应是否在不同突变类型（APC、CTNNB1 等）的患者中保留。如果这些信号得到证实，肿瘤学家将拥有一个便捷的工具来增强标准治疗方案。

来源： Tripathi S. 等人。他汀类药物通过调节结直肠癌中的 Wnt/β-catenin 信号通路发挥抗肿瘤潜力。Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755