悄无声息的进展意味着对多发性硬化症认识的 "彻底突破

与复发无关的残疾进展 (PIRA)，有时被称为“静默进展”，已成为多发性硬化症 (MS)现代观点中的一个关键整合概念。

加州大学旧金山分校 (UCSF) 医学博士、哲学博士、医学硕士 Bruce Cree 表示： “早期复发缓解型多发性硬化症(RRMS) 患者即使没有复发，病情也可能出现进展，这一观察结果现已得到多项队列研究的证实，并被公认为复发患者病情进展的最常见原因。这一观察结果代表了我们对 MS 理解的根本性转变。”

安静的进展

2019 年，Cree 及其同事根据加州大学旧金山分校 EPIC前瞻性队列的数据，提出了“静默进展”一词来描述与 MS 炎症活动无关的残疾积累。

研究小组对复发性 MS 患者进行了长期随访，发现复发与 1 年内残疾程度的暂时增加有关（P=0.012），但与确认的残疾进展无关（P=0.551）。

此外，与保持稳定的患者相比，患有进行性残疾的患者的相对脑体积下降得更快。

研究人员指出，多发性硬化症（MS）疗法对临床发作的高效性使得在局部疾病的某些因素被抑制的情况下评估长期疗效成为可能。这为思维方式的根本性转变打开了大门。

Cree 指出：“以前，人们认为疾病早期残疾的恶化是由于复发引起的，后来才认为是在残疾大量积累之后才被掩盖。”

“这种两阶段模型是错误的，”他强调。“我们所说的继发性进展型多发性硬化症很可能与复发活动被高效抗炎药物抑制时发生的过程相同。”

“换句话说，继发性进行性 MS 并不是继发性的——残疾的进行性恶化与复发活动同时发生，并且可以在疾病早期发现，”Cree 说。

PIRA的定义

2023 年，瑞士巴塞尔大学医学博士 Ludwig Kappos 领导的研究人员在对 PIRA 文献进行系统回顾的基础上，提出了PIRA 的通用统一定义。

“在首次描述 PIRA 之后，我们对不同的患者群体进行了大量研究，以便更好地了解这一新现象，”该研究的共同作者、巴塞尔大学的医学博士 Jannis Müller 说道。

“然而，PIRA 并没有统一的定义，这使得比较和解释研究变得困难，”他继续说道。“我们的目标是总结目前关于这一现象的知识，并提出识别 PIRA 的统一诊断标准。”

Kappos 及其同事基于对 48 项研究的文献综述制定了他们的标准。他们估计，每年约有 5% 的复发缓解型多发性硬化症 (RRMS) 患者会发生 PIRA，占 RRMS 患者残疾累积的 50% 或更多。与复发相关的损伤相比，PIRA 的比例会随着年龄和病程的延长而增加。

这项研究证实了Cree等人先前的研究结果。“PIRA是多发性硬化症（MS）早期致残率上升的主要原因，”Muller说道。

他继续说道：“这挑战了多发性硬化症（MS）传统上分为复发缓解型和进展型表型的观点，并支持了以下观点：两种机制存在于所有患者和所有分期，并且该疾病的炎症和神经退行性方面存在重叠。” 他补充道，认识到这一现象有助于开发有针对性的个性化疗法。

PIRA 诊断建议

Kappos 等人建议使用综合测量方法，包括上肢功能（例如，9 孔测试）、步行速度（25 英尺测试）和认知测试（通过符号数字测试测量的信息处理速度）。

其他建议包括使用间隔不超过 12 个月的预定标准化临床评估数据集，以及仅在 90 天内获得图像时将新的或扩大的 T2 病变或钆增强病变解释为与临床事件时间相关的急性活动的迹象。

Kappos 及其同事补充道，定义或诊断复发缓解型和进展型 MS 中的 PIRA 的标准应包括根据临床事件更新的基线参考值、仅在与研究者确认的复发不同的情况下将恶化归类为由 PIRA 引起、在最初恶化后 6-12 个月确认残疾明显恶化，以及要求持续 PIRA 12-24 个月。

结论

自“静默进展”一词提出以来，PIRA 的研究已从多个角度展开。一项研究发现，在首次脱髓鞘事件后不久就患上 PIRA 的 MS 患者更有可能出现不良的长期残疾预后。另一项研究报告称，儿童期发病的 MS 患者在相对年轻时就患上了 PIRA。研究人员还提出，血清胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 可能是 PIRA 的预后生物标志物，脊髓萎缩也是如此。

Cree 指出，了解 PIRA 具有深远的意义。

他说：“如果一种药物能够有效预防复发型多发性硬化症（MS）患者发生PIRA，那么使用该药物很可能就能预防我们所说的继发性进展型MS的发生。以PIRA为主要终点的临床试验尚未成功开展，但这代表着评估疗效的全新前沿。”