一种小分子有望修复髓鞘
最近審查:02.07.2025

当使用一种名为 ESI1 的新型蛋白质功能抑制剂进行治疗时,模仿多发性硬化症 (MS) 症状的小鼠和实验室培养的人类脑细胞表现出恢复保护健康轴突功能的重要髓鞘的能力。
这项突破发表在《细胞》杂志上,似乎克服了长期以来阻碍人们逆转神经损伤形式的困难,这种神经损伤使多发性硬化症患者的运动控制能力丧失,并随着年龄的增长逐渐降低许多人的认知功能。
“目前尚无有效疗法修复多发性硬化症等严重脱髓鞘疾病中的髓鞘损伤,”本文通讯作者、辛辛那提儿童医院脑部研究专家Q. Richard Lu博士说道。“这些发现意义重大,因为它们揭示了新的治疗途径,有可能将治疗重点从症状管理转变为积极促进髓鞘的修复和再生。”
通过消除障碍来促进康复
导致新发现的关键见解是观察到多发性硬化症 (MS) 患者大脑受损区域仍然含有修复髓鞘损伤所需的细胞类型,但该疾病会激活其他细胞类型和信号,共同抑制修复功能。
大脑中这些有益的细胞被称为少突胶质细胞,它们负责生成包裹神经细胞轴突的髓鞘,就像电线周围的塑料绝缘层一样。当起保护作用的髓鞘受损时,无论是由于疾病还是年龄造成的磨损,神经信号传导都会受到干扰。根据受损神经的传导路径,这些干扰可能会影响运动、视力、思维等功能。
从本质上讲,研究小组找到了一种解锁被抑制的修复过程的方法,释放少突胶质细胞(OL)来执行其工作。
识别修复抑制过程中涉及的基因变化和信号,并找到能够逆转这种抑制的小分子化合物是一项复杂的任务。该项目历时五年多,共有四位合著者和二十九位合著者参与,他们分别来自辛辛那提儿童医院、辛辛那提大学以及来自澳大利亚、中国、德国、印度、新加坡和英国的14所其他机构。
研究团队的主要发现:
确定阻止多发性硬化症髓鞘生成的机制
对保存的尸检组织进行分析表明,MS 病变中的 OL 缺乏一种名为 H3K27ac 的激活组蛋白标记,同时表达高水平的另外两种抑制组蛋白标记 H3K27me3 和 H3K9me3,与基因活动的沉默有关。
寻找可以逆转抑制的化合物
研究小组检查了一个包含数百种小分子化合物的库,这些化合物已知靶向能够改变基因表达并影响受抑制的OL的酶。研究小组发现,化合物ESI1(表观遗传沉默抑制剂-1)的效力几乎是其他任何受检化合物的五倍。
该化合物使OL中所需组蛋白标记H3K27ac的水平增加了两倍,同时显著降低了两种抑制性组蛋白标记的水平。此外,该研究揭示了ESI1促进细胞核内形成特殊的无膜调控节点(称为“生物分子凝聚物”)的新方式,这些节点控制着脂肪和胆固醇的水平。
这些节点作为焦点,增强了髓鞘(神经纤维的重要组成部分)的生成所需的必需脂肪和胆固醇的产生。
在小鼠和实验室培养的人体组织中展示其益处
在衰老小鼠和模拟多发性硬化症的小鼠中,ESI1 治疗均促进了髓鞘的生成,并改善了已丧失的神经功能。测试包括追踪基因激活情况、测量轴突周围微观新生髓鞘的形成,以及观察接受治疗的小鼠完成水迷宫的速度是否更快。
随后,研究小组在实验室培养的人类脑细胞上测试了这种疗法。研究小组使用了一种名为髓鞘类器官的脑类器官,这种类器官比成熟的大脑简单得多,但仍能产生复杂的髓鞘细胞。研究报告称,当这些类器官暴露于ESI1时,这种疗法延长了髓鞘细胞的髓鞘长度。
后果和后续步骤
多发性硬化症(MS)是几种主要神经退行性疾病中最为人熟知的一种。卢教授表示,这项新发现或将启发人们开发一种新的方法来阻止这些疾病的退行性影响。
髓鞘再生治疗也可能有助于大脑和脊髓损伤患者的恢复。
但这项研究最深远的意义在于,ESI1或类似的化合物或许可以用来减缓甚至逆转伴随年龄增长而出现的认知能力下降。卢教授表示,许多研究表明,髓鞘流失在与年龄相关的认知能力下降中起着一定作用。
然而,还需要更多研究来确定ESI1是否可以作为一种潜在的治疗方法投入临床试验。例如,可能需要通过调整剂量和治疗持续时间,或在特定时间窗使用“脉冲疗法”来调整ESI1的效果。此外,还需要更多研究来确定是否可以开发比ESI1更有效的化合物。
“这项研究仅仅是个开始,”卢教授说道。“在发现ESI1之前,大多数科学家认为多发性硬化症(MS)的髓鞘再生失败是由于祖细胞发育受阻造成的。现在,我们证明了逆转受损大脑中OLs的下调可以促进髓鞘再生。”