多发性硬化症 - 症状

多发性硬化症的主要症状取决于病变部位

视觉通路

视神经和视交叉的炎症和脱髓鞘在多发性硬化症中很常见。大约 20% 的患者在疾病的首发症状中出现视神经炎症状，70% 的病例在疾病的某个阶段出现视神经炎症状。相当多的视神经炎患者随后会发展为多发性硬化症。一项前瞻性研究指出，74% 的女性和 34% 的男性在首次视神经炎发作后 15 年内出现多发性硬化症的临床症状。在其他研究中，随后发展为多发性硬化症的患者比例为 20-30%，但发病时间较短。在这些研究中，女性在视神经炎后患多发性硬化症的风险也高于男性。

视神经炎常表现为急性视力障碍，持续数天（最长1周）。在视力障碍之前或同时，患眼或眶周区域常伴有轻微不适或疼痛，伴随视力障碍出现。通常仅受累一根神经，但也可能同时或先后受累两根神经。视力丧失通常表现为视力下降、色觉受损，有时伴有视野狭窄或中央暗点增宽。对于急性视神经炎，直接检眼镜检查可能发现患眼神经头苍白或水肿，具体取决于患眼节段与神经头的距离。其他变化可通过延长间接检眼镜检查发现。这些变化包括：周围视网膜小静脉（静脉袖）周围苍白、荧光血管造影显示局部液体渗漏以及玻璃体内存在细胞。尽管视网膜中没有髓鞘纤维，但仍会发生这些变化，这表明血管通透性的变化可能主要发生在多发性硬化症中，而不是脱髓鞘的并发症。

视觉诱发电位检查是诊断急性期视神经炎的一种高灵敏度方法，它还能验证先前导致视力完全恢复且未留下神经萎缩的发作情况。视觉诱发电位在多发性硬化症诊断中的价值在于发现视觉通路的亚临床损伤，从而确定中枢神经系统损伤的多灶性，这在脊髓疾病的鉴别诊断以及疑似或很可能的多发性硬化症病例中尤为重要。

多发性硬化症与视神经亚临床损伤相关的一个常见症状是乌特霍夫现象。虽然其表现形式多种多样，但最常见的是与视路脱髓鞘损伤有关。乌特霍夫现象的特征是由于体温升高（例如发烧、体力活动、炎热天气等）导致单眼或双眼视力受损。它也可能在其他情况下出现，例如暴露于强光、情绪压力或疲劳。如果消除诱发因素，视力就会恢复正常。

马库斯·甘恩现象是指当光源从健康眼移至患眼时，双侧瞳孔都会扩大，也可能是急性、慢性或亚临床性视神经炎的征兆。这种现象的出现表明瞳孔弧的传入部分（包括直接和间接）受到单侧损伤。在暗室中，将光源从一只眼睛移至另一只眼睛时，最容易发现这种现象。当光源照射未患眼时，瞳孔会收缩，包括刺激侧（由于直接反应）和对侧（由于间接反应）。当光源移至患眼时，由于直接和间接反应的传入部分受损，瞳孔的收缩将转为扩大。与视觉诱发电位的变化类似，马库斯·甘恩现象可能在视神经炎发作后持续存在，即使视力完全恢复，也可能在亚临床性视神经损伤中检测到。

视神经炎不仅可能是特发性的或与脱髓鞘疾病有关的，还可能由感染（梅毒、莱姆病、结核病、鼻窦炎、各种病毒感染，其中一些与艾滋病有关）或其他全身性炎症性疾病（结节病、白塞氏病、系统性红斑狼疮）引起。由于同时或连续的视神经损伤会导致严重的双侧视力丧失，这发生在莱伯遗传性视神经病变中，这是一种主要影响男性的线粒体疾病。有趣的是，在一小部分具有多发性硬化症典型临床表现和严重视力丧失的患者中发现了莱伯病特有的线粒体DNA突变，但它并不会诱发多发性硬化症。

视神经炎初次发作后，恢复预后通常良好。通常在4-6周内恢复。在相对轻微的病例中，70%的患者可在6个月内完全恢复视力。这一结果似乎不受促皮质素或糖皮质激素治疗的影响。然而，中度至重度病例的视力恢复可能性会显著受到皮质类固醇治疗的影响。此类治疗的有效性可能取决于其及时性——早期治疗比延迟治疗更有效。

脊髓

多发性硬化症常伴有脊髓受累，其发病机制可能为急性或缓慢进展。诸如敏感性降低、感觉异常和瘫痪等症状（尤其双侧）可能与脊髓受累有关。行走不稳、排尿排便功能障碍、性功能障碍和疼痛也可能与脊髓受累有关。肌张力障碍和肌阵挛在脊髓受累中已有报道，但在脑干病变中更常见。

脊髓功能障碍可能急性发作（如横贯性脊髓炎）、亚急性发作或逐渐发作。2/3 的病例颈椎受累，胸椎受累较少见。近一半患者因不完全性横贯性脊髓炎而出现感觉丧失，并作为疾病的首发症状。感觉丧失通常始于肢体远端，然后向近端蔓延。在数天或 1-2 周内达到高峰，并在大约相同的时间内以与出现相反的顺序消退。刺痛和麻木感从下肢远端向上蔓延至躯干，或累及同侧手臂和腿部。感觉丧失很少完全丧失，通常表现为体格检查时出现中度客观改变。几乎所有病例均有感觉异常。部分患者主诉尿意不自主或排尿困难；深反射可能活跃、正常，或较少见地减弱。巴宾斯基征可能存在，也可能不存在。浅表腹部反射消失（与腹壁薄弱无关，例如腹部手术导致）也提示脊髓损伤。

患者可能会抱怨头部转动时出现剧烈疼痛或感觉异常，这些疼痛或感觉异常会从颈部向下放射至背部、手臂或腿部。这被称为莱尔米特征，表明颈脊髓受损。该症状是由于头部倾斜时脊髓轻微拉伸而引起的刺激。虽然莱尔米特征可能提示多发性硬化症，但它并非多发性硬化症的特有症状表现，也可能伴随其他疾病出现，包括脊髓损伤、维生素 B12 缺乏症、放射性脊髓病、带状疱疹感染或脊髓压迫。

多发性硬化症的其他表现包括急性或逐渐发展的痉挛性单侧瘫痪、截瘫或偏瘫，这些症状与感觉障碍类似，最初很少完全发作。通常情况下，运动障碍与感觉障碍并存，尤其是振动觉和关节肌肉觉障碍。即使瘫痪仅限于一侧肢体，锥体束征也常常是双侧的。

MRI 是研究脊髓损伤的首选方法。它能够诊断脊髓髓内病变、血管畸形、发育异常以及髓外压迫。脱髓鞘病灶通常在 T2 模式或质子密度模式下获得的矢状位图像上清晰可见，表现为边界清晰的高强度区域，其方向与脊髓长轴平行。此类区域可能涉及一个或多个相邻的脊髓节段，但有时在不同节段中可观察到多个病灶。轴位图像可显示脊髓中央区域的病灶，涉及灰质和白质，或后索、前索或侧索。在脊髓横切面上，病灶通常具有异质性或马赛克结构。在急性期，病灶可能与钆造影，并引起轻度脊髓水肿，这可能导致单发病灶误诊为肿瘤。脊髓萎缩可能由脱髓鞘病灶的轴突变性引起，与神经系统缺陷的整体严重程度相关。与视神经炎或脑干综合征一样，在脑白质病变存在的情况下，单纯脊髓损伤后进展为多发性硬化症全面临床症状的风险急剧增加。

如果横贯性脊髓炎不完全，因此不会造成截瘫，那么发展为多发性硬化症的可能性高于完全性横贯性脊髓损伤。脑脊液中存在寡克隆抗体可以区分多发性硬化症和感染后脊髓炎。病毒性脊髓炎的脑脊液细胞增多和蛋白水平高于脱髓鞘疾病。如果多发性硬化症选择性地累及脊髓，则病情往往呈进展性而非缓解性。如果脑部MRI检查未发现改变或仅发现白质非特异性改变（类似于老年人中常见的改变），则多发性硬化症的诊断可能很困难。

脑干和小脑

与其他部位的病灶相比，后颅窝（脑干或小脑）结构的脱髓鞘病灶常常导致严重的神经系统缺陷，这种缺陷通常与其自身的大小或数量不符。该部位的损伤导致经典的夏科三联征：眼球震颤、意向性震颤、扫描性言语。根据 Ikuta 和 Zimmerman（1976）的病理形态学研究，后颅窝结构的改变并不常见：16% 的病例中脑无改变，13% 的病例中小脑无改变，12% 的病例中延髓无改变，7% 的病例中脑桥无改变。相比之下，1%、3% 和 1% 的病例中视神经、大脑半球和脊髓无改变。虽然脑干损伤的症状与其他脑部损伤相同（例如偏瘫、截瘫或感觉障碍），但多发性硬化症可能出现更具特征性的症状，与脑干特定功能受损有关，包括共轭眼球运动、构音、吞咽和呼吸功能障碍。小脑皮质下部分和小脑束的损伤可导致肢体和躯干共济失调、眼球震颤、头晕和言语扫描。一些肌肉力量尚可的患者因严重的躯干和肢体共济失调而严重残疾。

眼球运动障碍

虽然多发性硬化症没有特征性的眼球运动障碍，但在本病中经常观察到一些特征性症状。最具特征性的体征是核间性眼肌麻痹引起的侧向外展眼球运动协调障碍。该综合征可以是单侧或双侧的，完全性或不完全性的。它是由于内侧纵束 (MLF) 受损引起的，MLF 是一条连接第三脑神经核（控制同侧眼球内收）和对侧第六脑神经核（控制同侧眼球外展）的通道。当患者看向病变对侧时，病变侧的眼球无法内收或缓慢地将其移至中间位置，而对侧眼球完全外展，但同时由于远视，可能会出现粗水平单眼眼球震颤。单独的眼球运动障碍很少见，并且最常与第三或第六脑神经损伤有关。

大半球

许多可见的皮层下白质病变位于大脑的“静默”区域，因此无症状。然而，大脑半球的病变偶尔会导致中风、偏瘫、偏侧感觉减退、皮层盲或失语症。多发性硬化症的认知障碍不仅与损伤的总体体积有关，还与胼胝体的局部损伤有关。多发性硬化症的认知障碍通常表现为短期记忆力减弱、抽象和概念思维受损、言语活动减少以及视觉空间障碍。锥体外系综合征罕见，但可能由位于皮层下灰质的病变引起，例如基底神经节（尾状核或丘脑底核）。

多发性硬化症的其他症状

三叉神经痛可于发病初期或病程中发生。大型临床系列研究显示，2% 的患者会出现三叉神经痛。部分病例可出现轻度面部肌肉麻痹，类似面神经病变。多发性硬化症和其他一些疾病可能出现一种罕见症状，即面部肌束颤，其特征为面部肌肉出现波浪状束状抽搐。躯干呼吸中枢受累，导致呼吸衰竭，通常发生在疾病晚期，但也可能出现在病情加重的急性期。

多发性硬化症的病程和自然发展

该病程有多种不同的变体，并据此被分为不同的类型。不同的类型构成了一种临床谱系，一方面，其特征是病情反复加重，并伴有完全或几乎完全缓解；另一方面，其特征是神经系统疾病持续进展，无缓解。这两种类型分别被称为缓释型（复发缓释型）和原发性进展型。后者应与继发性进展型（发生在缓释型患者中）以及进展复发型（其特征是从一开始就持续进展，且很少发作）区分开来。“良性多发性硬化症”一词已被排除在新分类之外。

多发性硬化症的病程特征受发病年龄及其初始症状的影响。缓释型多发性硬化症多见于女性，发病年龄较早，伴有视神经感觉受损或视神经炎。进行性多发性硬化症多见于男性，发病年龄较晚（50-60岁），并逐渐发展为瘫痪。

多发性硬化症的临床和病理变异

多发性硬化症有多种变体，其临床和病理形态学改变各不相同。Schilder弥漫性髓鞘硬化症的特征是半卵圆中心（位于侧脑室上方的白质区域）存在广泛的双侧对称性脱髓鞘区，伴有或不伴有较小的孤立病灶。此类病例在儿童中更为常见。临床上，该病表现为痴呆和其他精神障碍，病情反复发作和缓解，颅内压升高，类似于脑肿瘤（假肿瘤病程）的临床表现。组织学上，可检测到边界清晰的脱髓鞘区，伴有纤维状胶质增生、巨大的多核或水肿性星形胶质细胞、血管周围浸润和轴突损伤。

马尔堡病是一种急性暴发性多发性硬化症，其特征为大面积半球病变、脑干受累、脑脊液细胞增多和寡克隆抗体。早期可见水肿，并可观察到广泛的髓鞘破坏和轴突数量急剧减少。

Balo 同心硬化症是多发性硬化症暴发性单相病程的另一种变体，其中形成的病变由同心定位的脱髓鞘和髓鞘组织层组成。

脱髓鞘疾病的另外两种变体，急性播散性脑脊髓炎 (ADEM) 和视神经脊髓炎 (Devic 病)，更为常见，下面将详细讨论。

实验性过敏性脑脊髓炎

虽然其他哺乳动物没有与人类多发性硬化症类似的疾病，但一种名为实验性过敏性脑炎 (EAE) 的脱髓鞘疾病可以通过人工诱发。建立实验模型不仅对于理解多发性硬化症免疫过程的发病机制至关重要，而且对于寻找和评估潜在药物的有效性也至关重要。EAE 的病理形态学变化与多发性硬化症 (MS) 相似，其特征是静脉周围炎症浸润和不同程度的脱髓鞘。EAE 是通过用含有髓鞘抗原的制剂进行免疫接种诱发的，这些制剂包括未经处理的脑和脊髓匀浆、髓鞘蛋白或其片段（添加或不添加佐剂和百日咳毒素）。该疾病也可以通过髓鞘抗原致敏的 T 淋巴细胞在同基因小鼠系之间被动传播。在这种情况下，需要额外注射髓鞘抗体才能形成更明显的脱髓鞘。通常，EAE 是一种单相性疾病，可以完全或几乎完全恢复。然而，豚鼠和鲎猴可诱发复发性脑脊髓炎 (EAE)。目前，研究人员也在携带髓鞘碱性蛋白特定氨基酸序列转基因T细胞受体的小鼠中研究了EAE。尽管EAE并非多发性硬化症的完全类似物，且作为模型并不完善，但其研究数据使我们能够更好地理解T细胞受体和主要组织相容性复合体(MHC)的生物学特性、可能与多发性硬化症相关的自身抗原和自身抗体、免疫反应的调节以及中枢神经系统脱髓鞘的遗传学。

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