实验性疗法或将催生万能抗病毒药物

《科学转化医学》杂志描述了一种实验性的广谱抗病毒疗法：一组10个干扰素诱导基因（ISG）通过脂质纳米颗粒中的mRNA递送至细胞。这种抗病毒蛋白的短期“激活”可阻止病毒在细胞培养物中的复制，并减弱了感染流感和SARS-CoV-2的仓鼠和小鼠的病情。该疗法的疗效可持续约3-4天，旨在作为一种快速预防未知病毒爆发的工具。

背景

为什么要研制“通用”抗病毒药物？
传统药物和疫苗通常针对特定病毒和/或毒株。这在新病原体爆发的最初几周以及出现耐药性时会留下“漏洞”。因此，人们对宿主靶向抗病毒药物的兴趣日益浓厚——这些药物能够启动或调整宿主自身的防御途径，从而提供广谱作用。这类方法可能更难被病毒突变绕过，并且在靶向药物和疫苗问世之前，它们可能仍然有效。

干扰素保护和干扰素诱导基因（ISG）是细胞的天然“屏障”。I
型干扰素可触发数百个干扰素诱导基因（ISG）的表达，这些基因共同作用，在病毒生命周期的不同阶段抑制病毒。许多ISG的机制是已知的（MxA、OAS/RNase L、IFIT等），而有些机制仍在研究中，但“多因素壁”的原理已得到充分证实。“暂时启动”该程序核心的想法在合成上似乎是合乎逻辑的。

一项人类“自然实验”：ISG15 缺陷。
对患有遗传性 ISG15 缺陷症的患者的观察，提出了这项新研究的核心假设：在人类细胞中，ISG15 的缺失会消除 USP18 调节因子的抑制，并导致 IFN-I 信号延长；此类细胞对多种病毒（在培养细胞和原代细胞中）表现出增强的抵抗力。这与小鼠不同，并凸显了干扰素网络的物种特异性。

为什么要使用几种ISG的mRNA“鸡尾酒”？
单个ISG作用于病毒周期的不同节点；多个基因的组合理论上可以提供附加/协同屏障，并降低病毒“溜走”的几率。单个ISG的广泛抗病毒潜力已有先例，但“数十种”关键ISG的平行表达是为了使细胞更接近“干扰素准备就绪”的生理状态，而无需全身性地使用干扰素（IFN）并避免其副作用。

肺部递送：为何困难重重且意义重大。
对于呼吸道病毒，气道局部保护是最佳选择。脂质纳米颗粒 (LNP) 是 mRNA 递送的成熟平台，但鼻腔内/吸入途径有特殊要求：气雾化过程中的稳定性、穿过黏液和表面活性剂的能力、“调整”成分（例如 PEG-脂质）和给药途径。近年来，这方面的研究一直很活跃。

这项新研究与以往的研究有何不同？《科学转化医学》的
作者们将10种ISGs组成的多mRNA混合物组装成单一的LNP配方，并将其局部注射到啮齿动物的呼吸道中，并证明了其在短期（约3-4天）内对流感和SARS-CoV-2病毒具有广谱“抗病毒状态”——在模型中既具有预防作用，又具有治疗作用。从概念上讲，这是一种通向疫情早期的桥梁，尽管目前尚无特效疗法。

该方法的局限性和未来发展问题。
目前仍处于临床前阶段（细胞、小鼠、仓鼠）；需要优化肺部输送，开展毒理学研究，在不引起过度炎症的情况下“补充”保护的频率，以及与适应性免疫形成的兼容性。宿主导向领域正在积极发展，但需要在效率和安全性之间取得微妙的平衡。

受罕见免疫缺陷启发的想法

这项研究的基础是对 ISG15 缺陷患者的观察：他们的 I 型干扰素通路长期处于低度激活状态，而他们的细胞却出奇地对多种病毒具有抵抗力。Duchamp Bogunovic 的团队决定不关闭 ISG15（因为这会产生数十种副作用），而是选择性地“开启”十几个提供主要抗病毒“装甲”的关键 ISG。

原型的工作原理

• 一个脂质纳米粒子含有10个编码选定ISG的mRNA。
• 它们进入细胞后，在数小时或数天内合成十个先天免疫“守护者”，形成暂时的抗病毒状态。
• 关键思想：低剂量和短表达→与患有先天性 ISG15 缺陷的人相比，炎症较少，但足以抑制病毒。

作品中展现了什么

• 体外：保护细胞免受各种病毒的侵害；作者“尚未发现能够突破”这种屏障的病毒（注意：这是关于细胞培养的）。
• 体内（啮齿动物）：当以滴剂形式“通过鼻子滴入肺部”进行预防性给药时，该药物可减少流感和 SARS-CoV-2 感染期间疾病的复制和严重程度。
• 持续时间：大约3-4天的保护；作者将其定位为疫情爆发初期风险群体（医务人员、疗养院、患者家属）的“桥梁”。

为什么这很重要？

大多数抗病毒药物和疫苗都针对单一病原体。而宿主依赖性基因疗法则提供了广谱抗病毒作用的机会——即使病原体尚未被识别。同时，暂时激活先天性保护机制不会干扰对病毒本身的记忆（适应性免疫）的形成。

局限性和悬而未决的问题

• 目前，这些研究还处于临床前阶段：细胞、小鼠、仓鼠。距离人体应用还有一段距离。
• 输送到肺部是一个瓶颈：我们需要提高纳米粒子到达正确细胞的效率。
• 疗效窗口和安全性：针对不同病毒株和病毒家族的效果有多稳定？多久才能在不引起过度炎症的情况下“补充”防御能力？
• 利益冲突和知识产权：组合 10 ISG（西奈山伊坎医学院）的专利申请和作者参与创业 Lab11 Therapeutics。

背景：它为什么会这样“起作用”？

在缺乏ISG15的人类中，细胞表现出增强的干扰素应答程序，并且对病毒的易感性并未增加（与小鼠不同）。这些观察结果构成了以下假设的基础：通过适度短暂地开启干扰素保护的“核心”（10 ISG），有可能获得一种普遍的屏障，而不会引发慢性炎症。

下一步是什么？

作者称该技术是下一次大流行“早期”的候选技术——在世界开发针对性疫苗和药物期间，它将成为一种通用的防护盾。当前需要采取的措施是优化给药方式，评估毒理学和保护持续时间，然后讨论早期人体试验。大规模应用需要独立的重复实验和监管对话。

来源：《科学转化医学》文章（2025年8月13日）及哥伦比亚大学医学中心新闻稿。DOI ：10.1126/scitranslmed.adx57