研究人员发现了化疗导致癌细胞死亡的新途径

化疗可以摧毁癌细胞。但这些细胞的死亡方式似乎与以往的理解不同。荷兰癌症研究所的研究人员在Tijn Brummelkamp的带领下，发现了一种全新的癌细胞死亡方式：通过Schlafen11基因。

“这是一个非常意外的发现。癌症患者接受化疗已有近一个世纪，但这种细胞死亡途径此前从未被观察到。这种细胞死亡在患者体内发生的位置和时间有待进一步研究。这一发现最终可能对癌症患者的治疗产生重要影响。” 他们将研究成果发表在《科学》杂志上。

许多癌症治疗会损伤细胞的DNA。一旦发生过多不可逆的损伤，细胞就会启动自身死亡。学校生物课上教我们，一种名为p53的蛋白质控制着这一过程。p53确保受损的DNA得到修复，但当损伤过于严重时，它会启动细胞自杀。这可以防止细胞失控分裂并形成癌症。

惊喜：未解答的问题

这听起来像是一个万无一失的系统，但实际情况却更加复杂。“在超过一半的肿瘤中，p53不再发挥作用，”布鲁梅尔坎普说。“其中的主要参与者p53，现在不再发挥作用。那么，为什么即使用化疗或放疗破坏了癌细胞的DNA，没有p53的癌细胞仍然会死亡呢？令我惊讶的是，这是一个悬而未决的问题。”

随后，他的研究小组与同事雷维埃纳·阿加米（Revuena Agami）的团队合作，发现了一种此前未知的细胞在DNA损伤后死亡的方式。在实验室中，他们将化疗药物注入精心修改了DNA的细胞中。布鲁梅尔坎普说：“我们一直在寻找一种能让细胞在化疗中存活下来的基因改变。我们团队在选择性抑制基因方面经验丰富，可以充分利用这些经验。”

细胞死亡的新主角 通过关闭基因，研究小组发现了一条新的细胞死亡通路，该通路由基因 Schlafen11 (SLFN11) 主导。首席研究员 Nicolas Boon 表示：“当 DNA 受损时，SLFN11 会关闭细胞的蛋白质工厂：核糖体。这会给这些细胞带来巨大的压力，导致它们死亡。我们发现的这条新通路完全绕过了 p53。”

SLFN11基因在癌症研究中并不陌生。布鲁梅尔坎普表示，在对化疗无反应的患者的肿瘤中，该基因通常处于失活状态。“我们现在可以解释这种联系。当细胞缺乏SLFN11时，它们不会因DNA损伤而以这种方式死亡。细胞会存活下来，癌症也会继续发展。”

对癌症治疗的影响

布鲁梅尔坎普说：“这一发现提出了许多新的研究问题，这在基础研究中很常见。”

“我们已经在实验室培养的癌细胞中证明了我们的发现，但仍有许多重要的问题：这种途径在患者体内发生的位置和时间？它如何影响免疫疗法或化疗？它会影响癌症治疗的副作用吗？如果这种细胞死亡形式在患者体内也显著存在，那么这一发现将对癌症治疗产生重要影响。这些都是值得进一步探索的重要问题。”

一次关闭一个基因 人类拥有数千个基因，其中许多基因的功能尚不明确。为了确定基因的作用，研究员布鲁梅尔坎普（Brummelkamp）开发了一种使用单倍体细胞的方法。这些细胞每个基因只有一个拷贝，而我们体内的正常细胞则有两个拷贝。在基因实验中，处理两个拷贝可能很困难，因为变化（突变）通常只发生在其中一个拷贝中。这使得观察这些突变的影响变得困难。

布鲁梅尔坎普与其他研究人员多年来一直利用这种多功能方法探索对疾病至关重要的机制。例如，他的团队最近发现，细胞能够以一种不同于以往已知的方式产生脂质。

他们揭示了某些病毒（包括致命的埃博拉病毒）是如何入侵人体细胞的。他们深入研究了癌细胞对某些疗法的抵抗力，并发现了一些抑制免疫系统的蛋白质，这对癌症免疫疗法具有重要意义。

近年来，他的团队发现了两种四十年来一直不为人知的酶，这些酶对肌肉功能和大脑发育至关重要。