闭环给药系统可改善化疗给药效果

癌症患者接受化疗时，大多数药物的剂量都是根据患者的体表面积计算的。这是通过一个将患者身高和体重考虑在内的公式来估算的。该公式于1916年基于9名患者的数据制定的。

这种简化的给药方法没有考虑其他因素，可能会导致患者用药过量或过少。结果，一些患者可能会经历不必要的毒性反应，或化疗效果不足。

为了提高化疗剂量的准确性，麻省理工学院的工程师们开发了一种替代方法，可以根据每位患者的情况个性化剂量。他们的系统测量患者体内的药物量，并将数据输入控制器，控制器可以相应地调整输注速度。

研究人员表示，这种方法可以帮助弥补因身体成分、遗传易感性、化疗引起的器官毒性、与其他药物和食物的相互作用以及分解化疗药物的酶的昼夜节律变化而引起的药物药代动力学差异。

麻省理工学院机械工程副教授、布莱根妇女医院胃肠病学家、该研究的资深作者乔瓦尼·特拉弗索 (Giovanni Traverso) 表示：“通过认识到对药物代谢方式的理解的进步并应用工程工具来简化个性化剂量，我们相信我们可以帮助改变许多药物的安全性和有效性。”

麻省理工学院研究生 Louis DeRidder 是发表在Med 杂志上的这篇论文的主要作者。

持续监控

在这项研究中，研究人员重点研究了一种名为5-氟尿嘧啶的药物，该药物用于治疗结直肠癌和其他癌症。该药物通常在46小时内给药，其剂量是根据患者的身高和体重（可估算出体表面积）通过公式确定的。

然而，这种方法没有考虑到身体成分的差异会影响药物在体内的分布，也没有考虑到基因变异会影响药物的代谢。如果药物剂量过大，这些差异可能会导致有害的副作用。如果药物剂量不足，可能无法像预期的那样杀死肿瘤。

“体表面积相同的人，身高、体重、肌肉质量或基因可能有很大差异，但只要身高和体重代入方程式得出的体表面积相同，那么他们的剂量就是相同的，”哈佛-麻省理工学院健康科学与技术项目医学工程和医学物理学博士生德里德说。

另一个能够改变血液中药物含量的因素是二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 的昼夜节律变化，这种酶负责分解 5-氟尿嘧啶。与体内许多其他酶一样，DPD 的表达也受昼夜节律调控。因此，DPD 对 5-氟尿嘧啶的降解并非恒定不变，而是随一天中的时间而变化。这些昼夜节律可能导致患者在输注过程中血液中 5-氟尿嘧啶的含量发生十倍的变化。

“通过使用体表面积来计算化疗剂量，我们知道两个人接受5-氟尿嘧啶治疗后的毒性可能截然不同。一个病人可能经历了几个毒性极低的治疗周期，而另一个周期的毒性却非常大。这说明病人在不同的治疗周期中代谢化疗药物的方式发生了变化。我们过时的给药方法无法捕捉到这些变化，最终导致病人遭受痛苦，”丹娜—法伯癌症研究所临床肿瘤学家、该论文的作者道格拉斯·鲁宾森说道。

为了弥补化疗药代动力学的差异，一种名为“治疗药物监测”的策略被提出。该策略要求患者在一个治疗周期结束时提供血样。分析该血样中的药物浓度后，如有必要，可以在下一个治疗周期开始时调整剂量（5-氟尿嘧啶通常为两周）。

事实证明，这种方法可以为患者带来更好的治疗效果，但尚未广泛应用于 5-氟尿嘧啶等化疗。

麻省理工学院的研究人员希望开发一种类似的监测系统，但采用自动化方式，可以实时个性化药物剂量，从而为患者带来更好的治疗效果。

在他们的闭环系统中，可以持续监测药物浓度，并利用这些信息自动调整化疗药物的输注速度，以将剂量维持在目标范围内。

该闭环系统可以实现药物剂量的个性化，以考虑药物代谢酶水平的昼夜节律，以及自上次治疗以来患者药代动力学的任何变化，例如化疗引起的器官毒性。

为了使化疗剂量更加精准，麻省理工学院的工程师们开发出一种方法，可以在长达数小时的输注过程中持续测量患者体内的药物剂量。这将有助于补偿由身体成分、遗传、药物毒性和昼夜节律波动造成的差异。图片来源：研究人员供图。

研究人员开发的新系统名为CLAUDIA（闭环自动药物输注调节器），每个步骤都使用市售设备。每五分钟采集一次血样，并快速制备以供分析。测量血液中5-氟尿嘧啶的浓度，并将其与目标范围进行比较。

目标浓度和测量浓度之间的差异被输入到控制算法中，然后根据需要调整输注速率，以将剂量维持在药物有效且无毒的浓度范围内。

DeRidder 说：“我们开发了一个系统，可以持续测量药物浓度，并相应地调整输注速度，以将药物浓度维持在治疗范围内。”

快速调整

在动物试验中，研究人员发现，使用 CLAUDIA 可以使体内循环的药物量在约 45% 的时间内保持在目标范围内。

接受未使用 CLAUDIA 的化疗的动物中，药物浓度平均仅有 13% 的时间保持在目标范围内。研究人员在本研究中并未测试药物浓度的有效性，但将药物浓度维持在目标范围内被认为可以获得更好的疗效并降低毒性。

即使使用抑制DPD酶的药物，CLAUDIA也能将5-氟尿嘧啶的剂量维持在目标范围内。在未进行持续监测和调整的情况下，使用这种抑制剂的动物体内的5-氟尿嘧啶水平最高可升高八倍。

为了进行此次演示，研究人员使用现成的设备手动执行了该过程的每个步骤，但现在计划将每个步骤自动化，以便在没有人工干预的情况下进行监测和剂量调整。

为了测量药物浓度，研究人员使用了高效液相色谱-质谱法（HPLC-MS），该技术可以检测几乎任何类型的药物。

DeRidder 表示：“我们看到未来可以将 CLAUDIA 用于任何具有适当药代动力学特性且可通过 HPLC-MS 检测的药物，从而实现对许多不同药物的个性化给药。”