Ozempic对大脑有影响吗？索马鲁肽和替泽帕肽与降低痴呆症和缺血性中风风险相关

《JAMA Network Open》杂志发表的一项新的队列研究为GLP-1RA药物（索马鲁肽和替泽帕肽）的“意外益处”增添了另一层讨论。一项对美国电子健康记录的分析发现，在患有2型糖尿病和肥胖症的患者中，开始服用索马鲁肽/替泽帕肽的患者患痴呆症、缺血性中风和全因死亡的风险低于服用其他抗糖尿病药物的同类患者。这是一种关联，而非因果关系的证据，但这一信号令人信服，且与神经血管保护的生物学机制相符。

研究背景

2型糖尿病和肥胖会增加血管性痴呆和缺血性中风的风险：慢性炎症、脑部胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和微循环损伤都会导致这种情况。即使血糖控制良好，一些患者仍然面临较高的神经血管风险，因此，人们的注意力正转向能够同时改善新陈代谢和体重，并能影响血管和神经炎症之间联系的疗法。

GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs），尤其是索马鲁肽，以及替泽帕肽（一种GIP/GLP-1双激动剂），在过去几年中已显示出对减肥、血糖和一系列心血管风险因素的显著效果。它们可能带来的“神经血管益处”有其生物学原理：在动物模型中，激活GLP-1信号传导可减少神经炎症，改善内皮功能，影响淀粉样蛋白-tau病理，并在血管床中影响反应性和血栓易感性。临床上，这可能表现为中风和认知能力下降的减少——但此类发现需要人体数据。

直到最近，人类研究数据仍不均衡：队列样本量小、随访时间短、终点事件异质性高。适应症混杂因素和“健康用户效应”使观察性比较变得复杂：接受现代药物治疗的患者在获得护理、动机和伴随治疗方面往往存在差异。现代电子病历 (EHR) 平台和倾向评分匹配技术可以减少这些混杂因素，但并不能完全消除，因此，任何来自队列的信号都应被解读为关联，而非已证实的因果关系。

在此背景下，一项基于电子病历 (EHR) 的大型研究有望解答一个实际问题：对于患有 2 型糖尿病 (T2D) 和肥胖症的患者，与其他抗糖尿病方案相比，开始使用司美格鲁肽/替泽帕肽治疗是否能降低痴呆、缺血性卒中和死亡的风险？即使存在正相关性，下一步仍需开展随机试验，或至少开展实用性试验，以评估认知和血管结局，从而了解其中有多少疗效源于体重减轻和风险因素的改善，又有多少疗效源于该类药物对大脑和血管的直接作用。

最重要的两句话

• 样本：来自 TriNetX 网络的 60,860 名成年人（1:1 匹配后；平均年龄约 58 岁，50% 为女性）；跟踪时间长达 7 年。
• 结果：痴呆症（HR 0.63；95% CI 0.50-0.81）、缺血性卒中（HR 0.81；0.70-0.93）和全因死亡（HR 0.70；0.63-0.78）风险降低。这种效应在≥60岁、女性和BMI为30-40的人群中更为明显。

研究对象及研究方式

该研究为回顾性研究，使用 EHR 数据（TriNetX，2017 年 12 月至 2024 年 6 月）。研究对象为两组：

• GLP-1RA：司美格鲁肽或替泽帕肽；
• 其他抗糖尿病药物：二甲双胍、磺酰脲类、DPP-4抑制剂、SGLT2、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶。

我们使用倾向评分匹配来调整基线特征和 Cox 比例风险模型来计算以下结果的 HR：痴呆、帕金森病、ICI、缺血性中风、脑出血和总死亡率。

从数据来看，发生了什么变化

• 痴呆症：HR 0.63（相对风险-37%）。
• 缺血性中风：HR 0.81（-19％）。
• 全因死亡：HR 0.70（-30%）。
• 亚组：年龄≥60岁、女性、BMI 30-40 者获益最大。

未找到的内容

• 帕金森病——没有显著差异。
• 出血性中风——同样没有区别。《JAMA》
  杂志 的社论摘要也强调了这些细微差别。

它如何工作（机械线索）

• 对中枢神经系统和血管有抗炎作用，减少神经炎症。
• 改善内皮功能和代谢控制（血糖、体重、血压）→降低血管风险。
• GLP-1信号可能对脑产生直接影响。
  相关假设与新闻稿及随附材料中的结果一致。

这对患者和医生意味着什么？

• 对于患有 2 型糖尿病 + 肥胖症的人，司美格鲁肽/替泽帕肽疗法不仅可以帮助控制血糖和体重，而且还可以获得更好的神经血管结果。
• 这并非因果关系的证明：一些未观察到的因素（生活方式、就医途径、合并症）可能影响了治疗选择。治疗决策仍需根据个人情况并结合临床指征进行。

需要牢记的限制

• 观察设计→即使匹配，残留混杂也是不可避免的。
• 根据 EHR 代码：可能发生事件分类错误。
• 没有剂量/持续时间随机化，也没有对伴随用药的严格控制。
• 需要 RCT 和前瞻性证实神经血管益处。

概括

对于肥胖的2型糖尿病患者，索马鲁肽/替泽帕肽与长达7年的痴呆、缺血性卒中和死亡风险降低相关。这是一个令人鼓舞但又具有观察性的信号：它强化了GLP-1RAs可能在血糖控制之外带来神经血管益处的观点，并为未来的随机试验奠定了基础。

来源：Lin HT 等。糖尿病合并肥胖患者接受索马鲁肽和替泽帕肽治疗后神经退行性病变和卒中。JAMA Network Open 2025;8(7):e2521016。DOI ：10.1001/jamanetworkopen.2025.21016。新闻稿发布于2025年7月15日。