流感和新冠肺炎可以“唤醒”肺部休眠的乳腺癌细胞

《自然》杂志发表的一篇论文将传染病与肿瘤学直接联系起来：常见的呼吸道病毒——流感病毒和SARS-CoV-2——能够“唤醒”在成功治疗后在肺部潜伏多年的播散性乳腺癌细胞。作者利用小鼠模型表明，感染后仅几天，这些细胞就会失去“休眠”表型，开始分裂，并在两周内形成转移灶。这种转变的关键在于炎症介质白细胞介素-6 (IL-6)。英国生物样本库和Flatiron Health数据库的分析补充了人类研究背景：感染COVID-19的癌症“幸存者”死于癌症的风险几乎是普通人的两倍，而乳腺癌患者随后检测到肺部转移的风险更高。

他们到底做了什么？

• 我们在MMTV-Her2细胞系中模拟了乳腺癌肺部“休眠”播散细胞（DCC）：单个HER2⁺细胞多年来一直保持“安静”的间充质表型，几乎不分裂。随后，我们用甲型流感病毒或小鼠适应性SARS-CoV-2 MA10感染小鼠，并追踪这些细胞随时间推移的命运。
• “觉醒”的衡量标准是 HER2⁺ 细胞数量的增加、分裂标记 Ki-67 的出现以及从间充质特征（波形蛋白）向更多上皮特征（EpCAM）的转变。
• 我们在 Il6 基因敲除小鼠身上重复了该实验，以测试 IL-6 的因果作用，并分析了肺部的免疫“背景”——CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞在感染后的作用。
• 在“人类部分”，研究了两个数据库：英国生物库（各种癌症幸存者）和 Flatiron Health（36,845 名乳腺癌患者），以了解 COVID-19 病史与死亡和肺转移风险之间的关联。

主要结果和数据

• 小鼠：数日内“苏醒”。感染流感和SARS-CoV-2后，肺中HER2⁺细胞的数量在第3天和第9天逐渐增加，并在第28天显著增加；Ki-67⁺（分裂）细胞的比例增加；表型从“安静”的间充质型转变为增殖型。所有这些转变都依赖于IL-6：在IL-6-KO小鼠中，几乎没有“上升”，尽管病毒本身在肺中的复制情况相当。
• 免疫“架构”对我们不利。在病毒感染后时期，CD4⁺ T 细胞反而会通过抑制 CD8⁺ 细胞的活化和细胞毒性来增加转移负担；DCC 本身也会干扰肺部微环境中 T 细胞的完全活化。
• 人类：COVID-19 疫情后的风险信号。英国生物样本库的数据显示，在远期确诊的癌症患者中（疫情爆发前≥5 年），SARS-CoV-2 PCR 检测呈阳性与死亡率增加相关：
  - 全因死亡率：OR 4.50（95% CI 3.49-5.81）；
  - 非新冠死亡率：OR 2.56（1.86-3.51）；
  - 癌症死亡率：OR 1.85（1.14-3.02）。
  这种效应在感染后的最初几个月达到最大（在短暂的观察期内，癌症死亡率的 OR 跃升至 8.24），随后显著减弱。Flatiron Health 的研究显示，在乳腺癌女性患者中，COVID-19 病史与随后确诊为肺转移的风险增加相关：HR 1.44（1.01-2.05）。

为什么这很重要？

• 复发的新机制。这项研究表明，病毒引起的“正常”肺部炎症可能是关闭单个肿瘤细胞休眠程序、使其不再生长的真正诱因。这部分解释了疫情初期癌症死亡率过高的原因，而这并非仅限于筛查和治疗的延误。
• 精准的目标和时间窗口。IL-6/STAT3信号轴似乎在感染后的早期阶段至关重要，这表明潜在的预防干预措施应具有时间敏感性和针对性。

这在实践中意味着什么

• 对于癌症幸存者
  • 预防呼吸道感染（按照建议接种流感和 COVID-19 疫苗、季节性谨慎、及时治疗）具有额外的意义——这不仅可以预防严重病程，还可以潜在地降低患病后几个月的癌症风险。
  • 如果之前有感染，则有必要在短暂的“感染后”窗口期内加强肿瘤警戒（例如，如果计划中已经指示进行随访/检查，则不要推迟）。
• 对于医生和卫生系统：
  • 有理由考虑对最近感染病毒的癌症幸存者进行风险分层，并在临床试验中测试有针对性的抗炎预防（包括使用 IL-6 阻断），同时考虑到风险和禁忌症。
  • 重要的是不要将研究结果推广到所有人和所有事物：我们谈论的是风险群体和明确的时间间隔，而不是炎症的慢性抑制。

这与之前的数据相比如何？

此前有人认为炎症是癌症转移的“推动力”；疫情为这一假设提供了一个独特的“自然”检验。这篇新论文将致病小鼠实验与真实队列联系起来，并指出IL-6是中心节点。《自然》杂志和专业媒体的流行解读也强调了机制与流行病学之间的联系。

限制

• 小鼠模型并不等同于人类：病毒的剂量、时间和效果的规模不能直接转移。
• 英国生物样本库和 Flatiron 是观察性的：可能存在残留的混杂因素（“阴性”中未考虑的感染、获得护理、检测、疫苗接种的机会差异）。
• 重点关注乳腺癌和肺转移瘤；其他肿瘤/器官需要单独检测。然而，信号的一致性增强了整体模型的可信度。

下一步是什么？

• 针对呼吸道感染癌症幸存者的时间敏感策略的临床试验：从 IL-6 阻滞剂到最初几个月的“强化监测”方案。
• 细化觉醒的生物标志物（IL-6、DCC 转录特征、肺免疫特征）并按感染后的时间绘制风险窗口图。
• 测试该机制是否扩展到其他肿瘤和其他肺部炎症触发因素。

来源： Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. 等人。呼吸道病毒感染唤醒肺部转移性乳腺癌细胞。《自然》（2025）。（2025年7月30日在线）。原文报告了关键的机制和流行病学发现，包括IL-6的作用、英国生物样本库和Flatiron Health风险评估，并在《自然》社论中进行了进一步讨论。https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0