确定胰腺癌早期诊断的关键生物标志物

在最近发表在《细胞基因组学》（Cell Genomics）杂志上的一项研究中，来自中国的一支研究小组进行了一项病例对照研究，分析了大量血清蛋白，以识别早期胰腺癌的蛋白质生物标志物。他们采用孟德尔随机化方法评估这些蛋白质在胰腺癌发展中的潜在因果关系。

胰腺癌是癌症死亡的第三大原因，如果诊断较晚，五年生存率仅为10%。然而，早期发现癌症可使生存率提高至24%-37%。胰腺癌进展缓慢，从早期到侵袭性阶段平均需要11.7年，因此早期发现有充足的时间。

传统的癌症生物标志物如癌胚抗原和碳水化合物抗原19-9、125和242对胰腺癌表现出不同的特异性。炎症蛋白，如肿瘤坏死因子（TNF）、C反应蛋白（CRP）和白细胞介素6（IL-6），也未显示出与胰腺癌发病率的显著相关性。

血液检测包括正常和受损细胞和组织分泌的所有循环蛋白质，是检测癌症的一种有前途的方法，因为循环蛋白质的异常通常表明体内肿瘤的发展。

在本研究中，研究人员分析了一个前瞻性队列，以识别和评估可用于检测胰腺癌的血清蛋白生物标志物。参与者包括44对患有胰腺癌的老年人及其健康对照者，年龄、性别、抽血日期和医院匹配。参与者平均年龄为68.48岁，其中45%为男性。随访数据跨度约为5.7年。

使用邻近延伸试验测定空腹血清样本中的循环蛋白。约1500种蛋白被测定，并使用标准化蛋白表达(NPX)值进行定量分析。为了识别分类变量，研究人员比较了胰腺癌病例组和健康对照者的各项基线特征，例如吸烟状况、饮酒量、教育水平、血糖指数和体质指数。

对蛋白质表达值进行标准化，并计算每种蛋白质的优势比 (OR)。此外，利用 GTEx 项目的核糖核酸 (RNA) 数据，分析了 54 种组织中每种蛋白质的基因表达谱。在按性别分层数据并调整 2 型糖尿病后，还进行了敏感性分析。

英国生物样本库制药蛋白质组学项目的数据被用于分析关键蛋白质生物标志物的复制情况。此外，我们还采用了孟德尔随机化方法评估已鉴定蛋白质在胰腺癌发展中的潜在因果关系。

该研究确定了四种与胰腺癌相关的蛋白质：磷脂酶A2 IB组 (PLA2G1B)、肿瘤坏死因子 (TNF) 以及再生蛋白 (REG) 家族成员 1A 和 1B。其中，REG1A 和 REG1B 已使用来自英国生物样本库的数据进行验证。此外，利用全基因组关联研究和数量性状位点数据进行的孟德尔随机化分析表明，REG1A 和 REG1B 在胰腺癌发展中存在因果关系。

REG1蛋白共定位分析显示，中等程度证据表明胰腺癌与REG1蛋白存在共同的致病变异。此外，孟德尔随机化分析未发现其他致病变异影响REG1蛋白与胰腺癌关联的证据。

REG1 蛋白在肺癌和食道癌中也被发现水平升高。这些蛋白质在胰腺朗格汉斯岛的 β 细胞中合成，参与糖尿病的发展和胰岛细胞再生。

研究人员推测，胰腺肿瘤或病变会刺激β细胞增殖，导致REG1蛋白异常分泌。此外，REG1蛋白上的C型凝集素结构域可能与肿瘤细胞表面的碳水化合物结合，促进恶性生长。

在这项研究中，研究人员检测了循环蛋白，以识别胰腺癌的潜在生物标志物。他们发现了两种蛋白质，REG1A 和 REG1B，它们与胰腺癌的发展具有因果关系，并且在肺癌和食道癌中也会升高。这些发现凸显了 REG1A 和 REG1B 蛋白在胰腺癌早期检测和大规模筛查中的应用潜力。