基因分析揭示肠道细菌与失眠风险之间的双向联系

一项遗传-微生物组研究发表在开放期刊《普通精神病学》（General Psychiatry）上：一些肠道菌群会增加或降低失眠的可能性，而失眠本身也会改变这些菌群的组成。作者采用孟德尔随机化方法，并整合了海量数据集——来自全基因组关联研究（GWAS）的386,533名失眠患者和来自两个微生物组联盟的26,548名患者。研究结果发现：14个菌群与失眠风险升高相关（每组升高1-4%），8个菌群与失眠风险降低相关（每组升高1-3%）。同时，失眠患者的单个菌群（例如，嗜酸杆菌）的丰度发生了显著变化：一些菌群丰度下降了43-79%，而另一些菌群丰度则增加了65%——相当于4倍。

背景

失眠是最常见的睡眠障碍之一（成年人高达10-20%，老年人更高），也是抑郁症、心血管疾病（CVD）和代谢紊乱的重要危险因素。在对症治疗效果有限的背景下，人们对“肠脑轴”的研究兴趣日益浓厚。肠脑轴中的微生物及其代谢产物会影响炎症、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）应激轴、神经递质和昼夜节律。

• 甚至在“遗传学”出现之前，生物学线索就已经存在。微生物产物，尤其是短链脂肪酸（例如丁酸盐），在临床前和早期临床研究中已被证明与改善睡眠有关；微生物群中的色氨酸→血清素/褪黑激素代谢是影响睡眠的另一个可能途径。
• 早期研究的问题在于因果关系。早期研究大多是观察性的：饮食、药物和生活方式都会影响微生物群和睡眠，因此很难确定哪个是因，哪个是果。因此，人们转向了对混杂因素具有稳健性的工具，例如孟德尔随机化（MR）。
• 为什么微生物组 MR 直到最近才成为可能？大型微生物组-GWAS 联盟已经出现，并提供了开放的聚合数据：
  • 国际MiBioGen研究（＞18,000名参与者）表明，宿主基因（如LCT、FUT2）的变异与个体分类群的丰度相关；
  • 荷兰微生物组项目（约7,738个个体，Nat Genet，2022年）阐明了微生物群中“可遗传的部分”。这些试剂盒已成为磁共振分析的“遗传工具”。
• 在睡眠方面，也有大型的“基因图谱”。关于失眠的大型 GWAS 覆盖了数十万至数百万参与者，识别出数十到数百个风险位点，并为双向 MR（“微生物→失眠风险”和“失眠→微生物群组成”）提供了动力。
• 干预措施已经暗示了什么。益生菌/益生元的系统评价和荟萃分析表明，主观睡眠质量略有改善，但菌株、剂量和人群的异质性很高——也就是说，对于“为什么以及对谁有效”没有明确的答案。遗传方法有助于确定哪些特定的细菌群可能与睡眠有因果关系，值得进行临床测试。为什么需要开展一项新的研究。将失眠的“大遗传学”（约38.6万个）与迄今为止最大的微生物组全基因组关联研究（MiBioGen + DMP，总计约2.65万个）相结合，并测试双向因果关系：哪些分类单元会增加/降低失眠的风险，以及失眠的遗传易感性如何重组微生物群。与传统观察相比，这种设计更能抵抗混杂因素和反向因果关系。
• 需要注意的局限性：微生物组高度依赖于国家/种族/饮食，大多数参考的全基因组关联研究 (GWAS) 数据来源于欧洲；16S 方法对分类单元的注释不同；即使是 MR，如果遗传工具通过替代途径影响结果，也容易受到多效性的影响（因此出现了 MR-Egger 试验、异质性检验等）。临床结论需要具有已验证菌株/代谢物和客观睡眠指标的 RCT 数据。

他们到底做了什么？

• 我们选取了目前可用的最大汇总数据：
  • 失眠症 GWAS——386,533 名参与者；
  • 基因索引微生物组：MiBioGen（18,340 个个体）和荷兰微生物组项目（8,208 个个体）。
    一起分析了 71 个常见细菌群。
• 我们采用了双向孟德尔随机化方法（多种方法和敏感性检验）来检验因果关系：“微生物→失眠”和“失眠→微生物”。这降低了与生活方式因素混淆以及因果关系逆转的风险。

主要结果

• 哪些微生物会“推高”失眠风险。只有14组微生物显示出与失眠风险呈正相关（约增加1-4%），8组微生物显示出保护性关联（减少1-3%）。在验证集收敛的标记物中，嗜酸杆菌属/纲脱颖而出。
• 失眠“重塑”了微生物群。遗传预测的失眠倾向与7个组微生物丰度的急剧下降（-43%至-79%）以及12个组微生物丰度的上升（+65%，达到4倍以上）相关。这是支持双向关系的重要论据。
• 统计数据站得住脚。作者没有发现任何强烈的水平多效性的证据——也就是说，这种影响可能是通过微生物因素而非外部途径发生的。

为什么这很重要？

到目前为止，我们观察到的大多是睡眠障碍与肠道菌群之间的关联。这朝着因果关系迈出了一大步：遗传工具表明，某些微生物群落会影响失眠风险，而失眠会相应地改变这些微生物群落。这为以微生物组为导向的预防和治疗方法开辟了道路——从益生元/益生菌到饮食策略，甚至可能包括更有针对性的干预措施。

它如何工作（机械线索）

这项研究并未证实具体的机制，但符合微生物组-肠道-大脑轴的逻辑：微生物及其代谢物（例如短链脂肪酸、神经递质样分子）调节免疫反应、炎症、HPA应激轴以及参与睡眠调节的神经网络。最近的临床前和临床观察表明，例如丁酸盐及其产生细菌与改善睡眠有关；这项研究间接证实了微生物组“生产线”的转变可以改变睡眠。

这在实践中意味着什么？

• 这不是一份可供自我药疗的“好”细菌和“坏”细菌清单：其影响程度很小，并且取决于具体情况（饮食、药物、合并症）。
• 明智的做法与促进“健康”微生物群的做法相同：各种植物性食物、纤维、发酵食品（除非禁忌）、适量饮酒、锻炼、压力管理。
• 对于患有慢性失眠症的人来说，针对性的微生物干预临床试验很有希望，但仍有待进一步研究。

限制

• 不同国家/种族的微生物组成差异很大；大部分数据来自欧洲，研究结果的普遍性有限。
• 我们使用了微生物的遗传代理（16S/宏基因组联盟数据），而不是像失眠 GWAS 中那样对同一个体进行直接测量。
• 影响微生物组的饮食、生活方式和药物（包括安眠药）显然没有被纳入分析。这意味着这只是初步的因果证据，需要进行临床检验。

下一步是什么？

作者建议测试微生物组策略，作为标准失眠疗法的辅助手段，并使用微生物特征作为反应生物标志物（个性化治疗）。合理的途径：开展益生元/益生菌的先导性随机对照试验，并结合客观睡眠指标（体动记录仪/多导睡眠图）以及全基因组宏基因组学的前后对比。

来源： 《普通精神病学》文章（研究肠道菌群与失眠之间的双向因果关系，DOI 10.1136/gpsych-2024-101855）