线粒体增强可逆转衰老和阿尔茨海默氏症中的蛋白质积累

人们早已知道，阿尔茨海默病和大多数其他神经退行性疾病的一个特征是脑内形成不溶性蛋白质聚集体。即使在没有疾病的正常衰老过程中，不溶性蛋白质也会积聚。

迄今为止，治疗阿尔茨海默病的方法尚未将蛋白质不溶性作为一种普遍现象来研究，而是集中于一两种不溶性蛋白质。最近，巴克研究所的研究人员完成了一项针对线虫的系统研究，描绘了神经退行性疾病中不溶性蛋白质与衰老之间复杂关系的图景。此外，这项研究还表明，一种干预措施可以通过改善线粒体健康来逆转聚集体的毒性作用。

“我们的研究结果表明，针对不溶性蛋白质可能为预防和治疗多种与年龄相关的疾病提供一种策略，”Gordon Lithgow 实验室的博士后研究员、发表在《老年科学》杂志上的这项研究的第一作者之一 Edward Anderton 博士说。

“我们的研究表明，维持健康的线粒体可以对抗与衰老和阿尔茨海默病相关的蛋白质聚集，”Gordon Lithgow 和 Julie Andersen 实验室的博士后研究员、该研究的第一作者之一 Manish Chamoli 博士说道。“通过改善线粒体健康，我们有可能减缓或逆转这些有害影响，从而为治疗衰老和与年龄相关的疾病提供新的方法。”

研究结果支持老年学假说

导致正常衰老和疾病的不溶性蛋白质之间的紧密联系也支持了衰老和相关疾病如何发生的更广泛的认识。

“我们认为这项研究确实支持了老年学假说，即阿尔茨海默病和衰老本身存在共同的致病途径。衰老会导致疾病，但导致疾病的因素在很早的时候就出现了，”巴克大学教授、学术事务副校长兼该研究的资深作者戈登·利思戈博士说道。

利斯戈表示，研究团队发现了一个核心不溶性蛋白质组，其中富含多种此前未曾考虑过的蛋白质，这为研究开辟了新的方向。“从某种程度上来说，这引出了一个问题：我们是否应该关注阿尔茨海默病在非常年轻的人群中的表现，”他说。

超越淀粉样蛋白和 Tau

迄今为止，大多数阿尔茨海默病研究都集中在两种蛋白质的积累上：β淀粉样蛋白和tau蛋白。但安德顿表示，这些不溶性聚集体实际上含有数千种其他蛋白质，它们在阿尔茨海默病中的作用尚不清楚。此外，他的实验室和其他实验室观察到，在正常的衰老过程中，即使没有疾病，不溶性蛋白质也会积累。这些来自老年动物的不溶性蛋白质在试管中与β淀粉样蛋白混合时，会加速淀粉样蛋白的聚集。

研究团队自问，阿尔茨海默氏症聚集体的积累与未患该病的衰老之间究竟有何联系。他们专注于研究β淀粉样蛋白，使用了一种微小线虫——秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans），这种线虫长期以来一直用于衰老研究，经过基因改造后，能够产生人类淀粉样蛋白。

安德顿表示，研究团队怀疑β淀粉样蛋白可能导致其他蛋白质出现一定程度的不溶性。“我们发现，即使在非常年轻的动物中，β淀粉样蛋白也会导致严重的不溶性，”安德顿说道。他们发现，有一类蛋白质似乎非常容易不溶，这可能是由于β淀粉样蛋白的添加或在正常的衰老过程中造成的。他们将这一类易受影响的蛋白质称为“核心不溶性蛋白质组”。

研究小组还证明，不溶性蛋白质组的核心充满了与阿尔茨海默病以外的多种神经退行性疾病相关的蛋白质，包括帕金森病、亨廷顿病和朊病毒疾病。

“我们的研究表明，淀粉样蛋白可能是这种与年龄相关的正常聚集的驱动因素，”安德顿说。“我们现在有了明确的证据表明，我认为这是我们第一次发现淀粉样蛋白和衰老以相似的方式影响相同的蛋白质。这很可能是一个恶性循环：衰老导致不溶性，β淀粉样蛋白也导致不溶性，两者相互促进。”

淀粉样蛋白对线虫具有剧毒，研究团队希望找到一种方法来逆转这种毒性。“由于数百种线粒体蛋白在衰老过程中以及淀粉样β蛋白表达后都会变得不溶，我们认为，如果能用一种化合物来改善线粒体蛋白的质量，或许就能逆转淀粉样β蛋白的一些负面影响，”安德顿说。这正是他们利用尿石素A（一种天然代谢物，当我们食用覆盆子、核桃和石榴时，肠道会产生这种物质）发现的结果，尿石素A已知可以改善线粒体功能：它显著延缓了淀粉样β蛋白的毒性作用。

“从我们的数据中可以清楚地看出线粒体的重要性，”安德顿说。作者指出，其中一个要点是线粒体健康对整体健康至关重要。“线粒体与衰老密切相关。它们与β淀粉样蛋白也密切相关，”他说。“我认为我们的研究是少数几项表明这些蛋白质的不溶性和聚集性可能是这两个过程之间联系的研究之一。”

“由于线粒体对这一切至关重要，打破衰退循环的一种方法是用新的线粒体替换受损的线粒体，”利斯戈说。“怎么做呢？锻炼身体，健康饮食。”