怀孕期间服用扑热息痛与儿童神经发育障碍的风险

《环境健康》 （2025年8月14日）发表了一篇采用严格导航指南方案的系统综述：作者评估了产前使用扑热息痛（乙酰氨基酚）与儿童神经发育的关联。在选定的46项研究中，大多数研究表明其与ADHD、ASD和其他NDD（神经发育障碍）风险呈正相关；此外，高质量研究更常发现存在关联。由于异质性，未进行荟萃分析，但总体结论是，数据表明风险增加，因此需要采取限制性措施在孕期使用（最低有效剂量、最短疗程、出于医学原因）。

背景

为什么孕期服用扑热息痛还会引发争议？
扑热息痛（乙酰氨基酚，APAP）是孕妇最常用的止痛退烧药，全球许多女性都在服用。然而，一些流行病学研究多年来发现，产前服用APAP与儿童神经发育障碍（主要是多动症和自闭症）风险增加之间存在关联，而其他研究尚未证实这种关联。因此，问题在于未治疗的疼痛/发烧风险与该药物的假设风险之间的权衡，这需要对所有证据进行平衡、透明的评估。

主要的观察性研究表明了什么？

• 几项大型队列研究报告称，孕期使用APAP与儿童行为问题/多动症风险增加之间存在关联（JAMA Pediatrics，2014，即一个典型例子）。近期，生物标志物研究发现脐带血中APAP代谢物的水平与多动症和自闭症谱系障碍风险之间存在剂量反应关系。这些研究较少受到回忆偏差的影响，因此引起了人们对该主题的关注。
• 同时，同胞对照分析（2024）发现，产前使用APAP与ADHD/ASD/智力障碍风险之间无关联，这表明家庭混杂因素（遗传、环境、服药原因）可能发挥了作用。这凸显了研究结果取决于混杂因素的设计和控制。

可能的机制（为什么会发生这种情况？）
APAP 可自由穿过胎盘和血脑屏障；其代谢在妊娠期间发生改变，理论上可能影响胎儿的易感性。本文讨论了通过内分泌效应、氧化应激以及对胎盘滋养细胞的影响的途径；临床前模型为此提供了生物学上的合理性。

为何精准总结证据至关重要？
导航指南方法论（将循证医学的“规则”应用于环境/生殖流行病学）明确规定了注册前方案、系统性检索、严格的偏倚风险评估，以及将科学性部分与价值观/偏好因素区分开来。这降低了“叙述性”综述的随意性，使结论更具可重复性。

新综述对《环境健康》（2025）的补充
：作者进行了系统性检索（截至2025年2月），纳入了46项原始研究。由于研究结果存在显著的异质性，因此进行了定性综合分析，未进行荟萃分析。结论：总体情况与产前使用扑热息痛（APAP）的儿童患神经发育障碍的风险增加相一致，且高质量研究更有可能发现其中的关联。在实践中，建议采取预防措施：仅在指征时使用扑热息痛，并以最低有效剂量和最短疗程使用。

这怎么符合临床指南呢？
专业协会（例如美国妇产科医师学会）强调，APAP与“合理”使用之间缺乏已证实的因果关系，但仍将其视为妊娠期首选的镇痛/解热药——需在知情的情况下选择并咨询医生。目前的共识是：不要自行用药，但不要忍受危险的发烧/疼痛；如有必要，可短暂使用并服用最低剂量。

背景结论
：该领域仍然存在争议：生物标志物和队列研究的信号支持存在关联，而严格控制家庭因素则存在“零假设”。一项新的导航指南系统评价清晰地阐明了这一结论：目前应谨慎行事，同时需要开展多中心前瞻性队列研究，精确测量剂量/疗程和生物标志物，并设计尽量减少适应症混杂因素。

他们到底做了什么？

研究人员进行了检索和筛选（PubMed 检索截止至 2025 年 2 月 25 日，Web of Science/Google Scholar 验证），仅纳入了关于“妊娠期扑热息痛 → 儿童神经发育”暴露的人类原始观察性研究。根据导航指南/GRADE 量表（盲法、暴露/结果测量、混杂因素、选择性报告等）评估了系统误差的质量和风险。由于设计和指标的异质性，作者进行了定性综合分析，而非荟萃分析。

主要结果

• 最终样本纳入了 46 项研究；其中，27 项研究报告了显著的正关联（产前使用扑热息痛的儿童的 NRR 更高），9 项研究报告了零关联，4 项研究报告了负关联（保护性关联）。
• 质量预测因素：作者认为高质量的研究比系统错误风险较高的研究更有可能显示出关联（例如，儿童诊断后的回顾性调查容易受到回忆偏差的影响）。
• 综述摘要：数据与“妊娠期服用扑热息痛→后代药物不良反应风险升高”（包括多动症和自闭症）的关联一致。作者建议立即采取切实可行的措施告知孕妇：仅按指示用药，以最小剂量服用，并疗程最短。

为什么这很重要？

对乙酰氨基酚是妊娠期最常用的非处方止痛/退烧药（超过50-60%的孕妇报告使用该药物）。长期以来，关于“安全”的宣传语令人安心，但孕妇和医生却收到了相互矛盾的信号。新的《导航指南》评估是一个透明、结构化的观察性证据框架，它增强了预防性立场的分量：在明确因果关系之前，应始终坚持预防原则。

背景：为何观点不同

• 2021 年，一组专家呼吁对怀孕期间服用扑热息痛采取预防措施（最低剂量/时间，如所示）。
• 包括美国妇产科医师学会 (ACOG) 在内的专业协会对此作出回应，强调缺乏与“谨慎”使用之间因果关系的证明，并且没有改变临床指南，理由是替代方案存在风险（发烧、疼痛）。
• 我们补充一点，一些大型队列研究和同胞分析也得出了无效结果，这引发了适应症混杂问题（例如，入院原因本身——感染/发烧）。这也是本综述作者关注不同类型研究的质量评估和三角测量的另一个原因。

这在实践中意味着什么？

• 请勿自行用药。孕期服用任何药物，需咨询医生后方可。
• 如果确实需要使用扑热息痛来缓解症状（发烧、剧烈疼痛），请遵循最低有效剂量和最短疗程的原则。这既符合“预防”立场，也符合当前的建议。
• 对于慢性疼痛/复发性头痛，请与您的产科医生/妇科医生讨论非药物策略和替代方案。

限制

这是一篇关于观察性研究的系统综述：它增强了证据的一致性，但并未证明因果关系。由于暴露/结果异质性以及混杂因素控制的差异，作者刻意避免使用荟萃分析；最终结论依赖于定性评估和偏倚风险。需要开展包含生物标志物的前瞻性队列研究、更精准的剂量/疗程测量方法，以及能够减少适应症混杂因素的分析设计。

来源：Prada D.、Ritz B.、Bauer AZ、Baccarelli AA 等。《使用导航指南方法评估对乙酰氨基酚使用与神经发育障碍的证据》，《环境健康》，2025年8月14日（开放获取）。doi.org / 10.1186/s12940-025-01208-0