罕见突变揭示8个新的精神分裂症风险基因

迄今为止规模最大的精神分裂症全基因组外显子组测序荟萃分析，突破了该疾病“基因图谱”的界限。研究人员将4,650名患者和5,719名对照者的新数据与先前发表的数据集相结合，使样本量达到28,898例病例、103,041例对照和3,444个先证者-父母三人组。结果显示，在严格外显子组显著性水平上发现了两个风险基因（STAG1和ZNF136），在FDR < 5%水平上发现了另外六个风险基因。这项研究强化了染色质组织破坏的作用，并为模型和靶向生物学提供了具体的候选基因。

一个重要的细节是，他们并非简单地增加了统计数据，而是展示了罕见变异和常见变异的趋同性：对于同一基因位点上的 STAG1 和 KLC1，根据 GWAS 存在“精细映射”的关联；而对于 STAG1，这加起来形成了一个“等位基因系列”——从常见的弱等位基因到罕见但具有强烈破坏性的突变。这增加了在罕见变异模型中观察到的机制与广泛临床应用相关的可能性。

背景

精神分裂症是“基因最复杂”的精神疾病之一：其遗传率估计为60%至80%，其贡献既来自数千个常见的、影响较小的等位基因（GWAS图谱已涵盖数百个位点），也来自基因组编码区中罕见但“更强”的突变。现代大规模GWAS研究表明，信号尤其集中在那些作用于兴奋性和抑制性神经元、并与突触传递（即大脑网络的“连接”）相关的基因中。正是在这种背景下，罕见且具有破坏性的变异作为“机械锚”而引人注目：它们发生的可能性较小，但更能突显脆弱的生物学通路。

近年来，SCHEMA 联盟收集并整合了外显子组数据，首次自信地证明，多种基因中罕见的“断裂”变异（提前终止密码子、高危害错义）会显著增加罹患精神分裂症的风险。当时，在严格的显著性水平下，我们能够“捕捉”到大约十几个基因，并勾勒出与其他神经发育障碍（自闭症、癫痫、智力障碍）的重要关联——这再次证明了这些疾病具有共同的生物学结构。但即使是这样的荟萃分析，也面临着统计学难题：为了自信地添加新基因，需要数万个外显子组，并结合病例对照和三重分析（寻找新生突变）。

这篇发表在《自然通讯》上的论文正在弥补这一差距：作者将外显子组样本扩展至约29,000例病例、超过100,000例对照和3,400个三联体，结合新数据和已发表的数据，在外显子组显著性水平上提取出罕见突变信号，并与常见等位基因图谱（GWAS）进行收敛性检验。这种罕见变异和常见变异的结合是确定生物学优先级的关键：如果一个基因位点从两方面都得到确认，那么它确实是致病基因/通路的概率就会大大增加。

理论上，这将带来两大实际效益。首先，可以针对特定风险基因（从染色质/转录组织的调节因子到突触传递和轴突运输的参与者）建立精确的模型（iPSC神经元、CRISPR）。其次，可以对未来临床试验进行生物学分层：携带罕见“锚定”突变的患者亚组可能对影响抑制性传递、突触可塑性或基因调控的药物反应不同。但要使这一逻辑成立，罕见变异图谱需要更加密集——这就是为什么外显子组容量的下一次“飞跃”以及与全基因组关联分析（GWAS）的整合至关重要。

他们到底发现了什么？

• 外显子组意义（Bonferroni）：
  STAG1（PTV + 错义 MPC > 2；P = 3.7 × 10⁻⁸）是黏连蛋白复合物的组成部分，是基因组空间结构（TAD，转录调控）的关键；
  ZNF136（PTV；P = 6.2 × 10⁻⁷）是 KRAB 锌指阻遏物，其功能研究较少。
• FDR < 5% 的新基因：
  SLC6A1（GAT-1，GABA 转运体；通过错义关联）、
  KLC1（驱动蛋白轻链；错义）、
  PCLO（Piccolo，活跃突触区）、
  ZMYND11（H3.3K36me3 标签读取器，转录调控）、
  BSCL2（seipin，EP 生物学）、
  CGREF1（细胞生长调节剂）。
• 与其他疾病的交叉：在神经发育和精神疾病中观察到 STAG1、SLC6A1、ZMYND11、CGREF1 中罕见编码变异的富集，进一步表明存在共同的遗传结构。

为什么这很重要？首先，“染色质”线得到了强化：STAG1 直接指示了基因组拓扑结构（黏连蛋白、TAD 边界）的脆弱性，这与先前关于破坏 DNA 结构组织的变异的信号一致。其次，SLC6A1 是导致 GABA 能功能障碍的明确桥梁：GABA 转运蛋白中的有害错义突变与抑制性传递的变化在逻辑上相关。第三，PCLO 和 KLC1 将突触区和轴突传递的成分添加到图中——在这些层面上，信号精细的“逻辑”很容易被破坏。

怎么做到的——以及为什么要信任

• 新的队列+荟萃分析：将公共外显子组数据添加到新的4,650/5,719个样本中，对罕见编码变异（PTV、错义突变及MPC阈值）进行基因级分析，并对三组病例的病例对照和从头信号分别进行荟萃分析。外显子组显著性阈值为1.63 × 10⁻⁶（30,674次测试）。
• 工件控制：测序覆盖率分析，对对照/病例中的“同义”单例进行敏感检查 - 导致对罕见有害变异的影响出现保守估计而不是假阳性。
• 数据层的融合：稀有编码+常见等位基因（GWAS精细图谱）+与CNV基因座的关联（例如NRXN1）——经典的“三角测量”增加了对因果关系的信心。

这给旧的 SCHEMA 图片添加了什么内容？

• 在这项研究之前，约有12个基因具有外显子组显著性；作者确认并“提升”了两个FDR候选基因（STAG1和ZNF136），使其达到严格的阈值，并在FDR < 5%的水平上“增加”了另外六个基因。换句话说，外显子组图谱得到了扩展，并且更加精确。

实际意义——在未来几年内

• 模型和目标筛选：
  • STAG1/KLC1作为“双重”候选（罕见+常见变体）——细胞/动物模型的首要任务；
  • SLC6A1——研究患者亚群中 GABA 能药理学的自然切入点。
• 功能实验：
  • 读取染色质足迹，CRISPR 编辑等位基因，分析相应神经元类型和发育阶段的 TAD 边界；• 测试SLC6A1/KLC1
  错义突变对神经元中运输和转运蛋白的影响。
• 临床观点：
  • 不是关于“明天在临床上进行的测试”，而是关于未来试验中的分层和生物亚群；
  • 基因图谱和影响抑制传递或染色质调节的药物反应之间可能存在联系。

限制

• 外显子组是编码区域；不会捕获非编码区域中的罕见调控变异（WGS 将会出现在这里）。
• 大多数功能性结论都是从基因注释中推断出来的；ZNF136 几乎没有任何机制——“湿”生物学还在后面。
• 罕见突变的影响很大但很罕见；它们不能“解释”整个疾病，而是标记脆弱的途径。

科学接下来会问什么？

• 全基因组测序（WGS）用于寻找破坏TAD边界和增强子-启动子接触的罕见非编码变异。
• 对人类 iPSC 衍生神经元中的新风险基因（尤其是ZNF136、CGREF1、BSCL2 ）进行功能验证。
• 结合全基因组：外显子组 + 单细胞转录组 + 发育中大脑的表观基因组 - 来捕捉突变发生的“时间和地点”。

结论

罕见的“突破性”突变持续揭示精神分裂症的脆弱机制，从染色质结构（STAG1）到GABA能传递（SLC6A1）。与常见变异数据的融合，使这些基因成为功能生物学和未来患者分层的首选候选基因。

来源：Chick SL 等人。全外显子组测序分析鉴定出精神分裂症风险基因。《自然通讯》，2025 年 8 月 2 日。https ://doi.org/10.1038/s41467-025-62429-y