这种药物能对巨噬细胞进行重编程，抑制前列腺和膀胱肿瘤的生长

根据约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心、彭博金梅尔癌症免疫治疗研究所和约翰霍普金斯大学药物发现研究小组的科学家的发现，一种重新编程免疫细胞以增强抗肿瘤活性的新疗法有助于缩小小鼠难以治疗的前列腺和膀胱肿瘤。

免疫疗法帮助免疫系统识别和对抗肿瘤，彻底改变了多种癌症的治疗方法。然而，这些促进肿瘤杀伤T细胞产生和激活的疗法，对侵袭性前列腺癌和膀胱癌却无效。

肿瘤学界长期以来一直致力于探究免疫疗法为何无法有效对抗这些癌症，以及如何改善其疗效。该研究的资深作者、约翰·霍普金斯大学肿瘤学教授杰拉尼·扎里夫博士及其同事怀疑，这种被称为巨噬细胞的免疫细胞是罪魁祸首。在某些情况下，巨噬细胞会促进肿瘤生长，并抑制T细胞的活性，从而削弱对癌症的免疫反应。

扎里夫说：“我们工作的重点是将免疫抑制肿瘤相关巨噬细胞重新编程为刺激抗肿瘤反应的免疫细胞，以改善对免疫疗法和其他标准癌症治疗的治疗反应。”

免疫抑制巨噬细胞依赖于氨基酸谷氨酰胺。扎里夫和他的同事此前已证明，在实验室中，当单核细胞在缺乏谷氨酰胺的情况下培养时，它们会发育成具有免疫激活功能的巨噬细胞。相反，当单核细胞在含有谷氨酰胺的情况下培养时，它们会发育成具有免疫抑制功能的巨噬细胞。

扎里夫和他的团队假设，阻断免疫细胞获取谷氨酰胺的药物会使巨噬细胞的平衡转向免疫刺激型，从而有助于缩小肿瘤。研究表明，一种名为6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（DON）的药物可以剥夺肿瘤中的谷氨酰胺，从而缩小依赖谷氨酰胺生长的肿瘤。然而，由于其胃肠道毒性和有害副作用，该药物作为癌症疗法的开发在几十年前就停止了。

相反，扎里夫使用了一种实验性的谷氨酰胺阻断药物，该药物由研究合著者、约翰·霍普金斯大学药物发现研究小组主任芭芭拉·斯拉舍尔博士和彭博-金梅尔癌症免疫治疗研究所前副主任乔纳森·鲍威尔医学博士共同开发。这种名为JHU083的药物是一种被称为前体药物的分子，体内的细胞会将其转化为活性药物。

具体来说，JHU083 只能在肿瘤内部转化为其活性的谷氨酰胺阻断形式，从而防止其在身体其他部位产生有害的副作用。研究表明，该药物可以缩小肿瘤，减少癌症扩散，并提高患有皮肤癌、结肠癌、血液癌和脑癌以及某些难以治疗的乳腺癌的动物的生存率。

“芭芭拉·斯拉舍尔和她的团队改变了这种药物的化学性质，使其在体内循环时保持非活性状态，只有击中癌细胞时才会被激活，”扎里夫解释说。“由于活性形式仅在癌细胞中释放，因此可以降低剂量，进一步降低副作用的风险。”

扎里夫和他的同事们证明，JHU083 能够阻断小鼠前列腺和膀胱肿瘤中谷氨酰胺的利用，从而减少肿瘤生长并导致肿瘤细胞死亡。它还将免疫抑制巨噬细胞重编程为免疫刺激巨噬细胞。巨噬细胞本身开始破坏肿瘤细胞。它们还帮助募集 T 细胞和自然杀伤细胞到肿瘤中。

添加一种名为检查点抑制剂的免疫疗法（它可以增强肿瘤中的T细胞活化）并没有增强JHU083的效果。扎里夫解释说，这可能是因为接受JHU083治疗的肿瘤本身就具有很强的抗肿瘤免疫活性。

他说：“对于具有免疫抑制性巨噬细胞和过少T细胞的肿瘤，JHU083可能是一种有前景的抗癌疗法。对于对检查点抑制剂无反应的肿瘤，它也可能是一种有前景的药物。”

扎里夫计划与约翰·霍普金斯大学的同事合作，对难以治疗的前列腺癌或膀胱癌患者开展 JHU083 临床试验，以测试其是否能缩小肿瘤并防止转移。他们还想继续研究 JHU083 与其他疗法联合使用是否能提高其抗肿瘤疗效。

该研究发表在《癌症免疫学研究》杂志上。