诊断遗传性疾病的免疫学方法

近年来，主要的组织相容性复合体——HLA（人类白细胞抗原）已被视为群体遗传学的重要免疫标记。该系统的抗原在血液白细胞中通过免疫学方法确定。HLA基因复合体紧密位于6号染色体短臂（6p21.3）上。根据该系统的定位及其在染色体上的分布范围，我们估算出该复合体约占生物体基因库的千分之一。组织相容性抗原参与调节生物体的免疫反应，维持免疫稳态。由于HLA抗原的多态性和紧密定位，它们作为遗传标记具有重要的意义。

目前，该系统已发现超过200个等位基因；它是人体遗传系统中最具多态性和生物学意义的系统。主要组织相容性复合体（MHC）各种功能的紊乱会导致多种疾病的发展，主要是自身免疫性疾病、肿瘤疾病和传染病。

根据 HLA 复合体在 6 号染色体上的位置，可区分为以下基因座：D/DR、B、C、A。较近发现了新的基因座 G、E、H、F；它们的生物学作用目前正在积极研究中。主要组织相容性复合体中可区分为三类抗原。I 类抗原由基因座 A、B、C 编码。新基因座也属于此类。II 类抗原由基因座 DR、DP、DQ、DN、DO 编码。I 类和 II 类基因编码移植抗原。III 类基因编码补体成分（C2、C4a、C4b、Bf）以及多种酶异构体的合成（磷酸葡糖变位酶、糖基化酶、胃蛋白酶原-5,21-羟化酶）。

如果人体内存在与某种疾病相关的抗原，我们就可以假设该人对该病症的易感性增加，而在某些情况下，恰恰相反，该人对该病症具有抵抗力。

利用微淋巴细胞毒性反应中的组织分型血清或分子遗传学方法对从外周血中分离的淋巴细胞进行HLA系统抗原的测定。

建立疾病与主要组织相容性复合体抗原之间的关联可以实现以下目的：

• 确定罹患该疾病风险较高的群体；
• 确定其多态性，即识别具有疾病过程或发病机制特征的患者群体；在这方面，可以进行疾病的协同分析，确定各种病理形式组合的遗传先决条件；与决定对疾病的抵抗力的抗原的关联可以识别出患这种病理风险较低的个体；
• 对疾病进行鉴别诊断；
• 确定预后；
• 制定最佳治疗策略。

由于大多数疾病与主要组织相容性复合体的抗原没有直接联系，因此提出了“双基因”理论来解释疾病与HLA抗原之间的关联。根据该理论，存在与HLA抗原密切相关的免疫反应基因（Ir基因）和调节免疫反应的基因。保护基因决定对疾病的抵抗力，而激发基因决定对某些疾病的敏感性。

具有相应基因型的个体罹患该疾病的相对风险使用以下公式计算：x = [h _p × (1 - h _c )] / [h _c × (1 - h _p )]，其中 h _p是该性状在患者中的频率，h _c是对照组个体中的频率。

相对风险度表示疾病与HLA系统中特定抗原/抗原的关联程度（即存在抗原时患病风险是不存在抗原时的多少倍）。患者的相对风险度越高，与疾病的关联性就越高。

人类疾病与HLA-Ag的关联（基因频率，％）

疾病	人类白细胞抗原	对照组，%	生病的，％	相对风险
风湿病学
强直性脊柱炎	B27	5-7	90-93	90-150
赖特综合征	B27	6-9	69-76	32-49.6
感染引起的关节炎：
- 耶尔森氏菌	B27		58-76	17.59
- 沙门氏菌	B27		60-69	17.57
银屑病关节炎	B13		9-37	4.79
类风湿关节炎	Dw4	12-19	48-72	3.9-12.0
	DR4	20-32	70	4.9-9.33
白塞氏综合征	B5	十三	48-86	7.4-16.4
SKV	B5		11-34	1.83
	B8		19-48	2.11
	Bw15	6-10	21-40	5.1
	DR2	26.4	57.1	3.80
	DR3	22.2	46.4	2.90
干燥综合征	B8		38-58	3.15
	Dw3	二十六	69-87	19.0
心脏病学
缺血性心脏病	B7	27.8	45.8	2.19
	B14	7.5	14.8	2.14
	B15	11.1	20.4	2.05
	Cw4	18.7	32.8	2.12
高血压	B18	10.4	22.6	2.52
	19秋冬	12.6	28.3	2.74
内分泌学
1型糖尿病	B8	三十二	52-55	2.1-2.5
	B18		5-59	1.65
	B15	12	18-36	1.89-3.9
	Dw3	二十六	48-50	2.9-3.8
	Dw4	19	42-49	3.5-3.9
	DR3 DR3/DR4	20	60	6.10 33
甲状腺功能亢进	B8	21	35-49	2.34-3.5
	D3	二十六	61	4.4
	DR3	20	51	4.16
亚急性甲状腺炎（de Quervain 病）	Bw35	十三	63-73	16.81
	Dw1		33	2.1
艾迪生病	B8		20-80	3.88-6.4
	Dw3	二十六	70-76	8.8-10.5
伊森科-库欣综合征	A1		49	2.45
胃肠病学
恶性贫血	B7	19	26-52	1.7-3.1
	DR5	6	二十五	5.20
萎缩性胃炎	B7		三十七	2.55
十二指肠消化性溃疡	A2	48.1	61.3	1.7
	A10	20.6	63.3	6.65
	B14	4.0	10.3	2.76
	B15	6.6	24.4	4.56
	B40	9.72	23.3	2.82
自身免疫性肝炎	B8	16	37-68	2.8-4.1
	DR4	24	71	7.75
HBsAg携带者	Bw41		12	11.16
	B15		10-19	0.29

疾病	人类白细胞抗原	对照组，%	生病的，％	相对风险
皮肤科
银屑病	Bw17	6-8	22-36	3.8-6.4
	B13	3-5	15-27	4.2-5.3
	Bw16	5	15	2.9
疱疹样皮炎	B8	27-29	62-63	4.00-4.6
	DR3	19	80	16.60
硬皮病	B7	24	三十五	1.7
天疱疮	A10			3.1
特应性皮炎	B13	6.86	21.28	3.67
	B27	9.94	25.53	3.11
	A10/B13	0.88	8.51	10.48
湿疹	A10	19.64	36.67	2.37
	B27	9.94	26.67	3.29
荨麻疹和血管性水肿	B13	6.86	21,21	3.65
	B5.8	1.42	12,12	9.57
	B5.35	0.71	6.06	9.02
神经病学
多发性硬化症	A3	二十五	36-37	2.7-2.8
	B7	25-33	36-42	1.4-2.0
	Dw2	16-26	60-70	4.3-12.2
	DR2	三十五	51.2	1.95
	DR3	20	32.5	1.93
重症肌无力	B8	21-24	52-57	3.4-5.0
	A1	20-25	23-56	3.8
	DR3	二十六	50	2.5
肺病学
支气管哮喘（19-30岁患者）	B21	4.62	12.5	2.95
	B22	9.94	19.64	2.22
	B27	12.31	37.5	4.27
	B35	0.11	5.36	51.4
	B27/35	0.47	7.14	16.2
其他疾病
血管运动性鼻炎	A3	26.98	52.38	2.98
	B17	7.57	28.57	4.88
	A3/10	2.72	23.83	11.18
	B7/17	0.47	9.52	22.28

表中的数据表明，多基因或多因素遗传类型的疾病具有最强的关联联系。

因此，通过测定血细胞（白细胞）上主要组织相容性复合体的抗原，我们可以确定个体对某种疾病的易感程度，并且在某些情况下将研究结果用于鉴别诊断、预后评估和治疗策略的选择。例如，HLA-B27 抗原的检测用于自身免疫性疾病的鉴别诊断。在 90-93% 的高加索人种强直性脊柱炎和赖特综合征患者中可以检测到这种抗原。在该人种的健康代表中，仅在 5-7% 的病例中可以检测到 HLA-B27 抗原。在银屑病关节炎、伴有骶髂关节炎和脊柱炎的慢性炎症性肠病、葡萄膜炎和反应性关节炎中经常可以检测到 HLA-B27 抗原。

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